盘点：近期骨肉瘤相关亮点研究汇总
2016-11-19 MedSci MedSci原创
骨肉瘤（osteosarcoma）是一种恶性程度较高的癌症，主要发生在青少年和儿童中，具有较高的死亡率。骨肉瘤在犬中更为常见，尤其是大型犬种。尽管犬的发病年龄相对较高，但它们的临床进展是非常相似的：肿瘤在长骨的两端形成，并很容易转移到肺。【1】Lancet Oncol：骨肉瘤：术前化疗效果差，术后要不要加强化疗？(EURAMOS-1)研究者设计了EURAMOS-1试验，探究对于术前化疗疗效差（
骨肉瘤（osteosarcoma）是一种恶性程度较高的癌症，主要发生在青少年和儿童中，具有较高的死亡率。骨肉瘤在犬中更为常见，尤其是大型犬种。尽管犬的发病年龄相对较高，但它们的临床进展是非常相似的：肿瘤在长骨的两端形成，并很容易转移到肺。
【1】Lancet Oncol：骨肉瘤：术前化疗效果差，术后要不要加强化疗？(EURAMOS-1)
研究者设计了EURAMOS-1试验，探究对于术前化疗疗效差（存活肿瘤≥10%）的高级别骨肉瘤患者，进行术后进行强化化疗，是否可以改善无事件生存率。
研究纳入了618名患者，MAP方案组和MAPIE方案组分别有310名和308名患者；总中位随访时间为62.1个月（IQR46.6–76.6），MAP组为62.3个月（IQR46.9–77.1），MAPIE组61.1个月（IQR46.5–75.3）。共有307例无事件生存（MAP组153名，MAPIE组154名）、193例死亡（MAP组101人，MAPIE组92名）。无事件生存率在两组间无差异（HR 0.98[95%CI0.78-1.23]）
最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少（MAP组268名[89%]，MAPIE组268名[90%]）、血小板减少（MAP组231名[78%]，MAPIE组248名[83%]）、发热性中性粒细胞减少症不伴感染（MAP组149名[50%]，MAPIE组217名[73%]）。4级非血液毒性不良事件的比例在MAPIE组更高（71/298[24%] vs 35/301[12%]）。术后治疗期间死亡2人，1人死于与MAP方治疗（尤其是阿霉素和顺铂）相关感染（尽管中性粒细胞绝对计数正常）；1人死于左心室收缩功能障碍（可能与MAPIE治疗（阿奇霉素）有关）。MAP组还有1例意料之外的严重不良反应，甲氨蝶呤所致的骨髓梗死。
对于术前化疗疗效差的高级别骨肉瘤患者，EURAMOS-1试验结果并不支持其进行术后强化化疗，因为不仅不会改善无事件生存率，反而会增加毒性。在以后还需要新的治疗策略来改善这类患者的预后。（文章详见--Lancet Oncol：骨肉瘤：术前化疗效果差，术后要不要加强化疗？(EURAMOS-1)）
【2】JAMA Oncol：儿童骨肉瘤幸存者远期神经认知障碍风险增加
田纳西州St Jude儿童研究医院流行病学和癌症控制部门Michelle N Edelmann和同事研究儿童骨肉瘤的成年幸存者的神经认知状况和自我报告的预后。研究结果2015年11月19日在JAMA Oncol在线发表。
研究共纳入80例骨肉瘤幸存者(平均年龄 38.9±7.6岁，距离初始诊断时间 24.7±6.6)年，42%为女性)和39例社区控制组受试者(平均年龄 39.0±11.7岁，56%为女性)。
研究发现骨肉瘤幸存者在阅读技能(−0.21 ，95%CI −0.32-−0.10 vs 0.05，95%CI −0.13 -0.23，P=0 .01)，注意力(−0.78，95%CI −1.32- −0.24 vs 0.24，95% CI −0.07-0.55，P=0 .002), 记忆(−0.24 ，95%CI −0.48-0 vs 0.27，95%CI −0.08-0.62，P=0.01)和处理速度(−0.15 ，95%CI −0.35-0.05 vs 0.74，95%CI 0.44 -1.03，P<0.001)等方面平均得分较低。药代动力学分析结果表明大剂量甲氨蝶呤最大血浆浓度(estimate=0，P=0.48），平均清除率(estimate=−0.11，P=0.76)和平均/累积暴露(estimate=0，P=0.45)与神经认知预后没有关联。患者具有处于通用不良事件术语标准3或4级的心脏、肺或内分泌等不良事件与记忆较差(t=2.93，P=0.006)和处理速度较慢(t=3.03，P=0.002)有关联。幸存者报告一般健康较差与持续注意力降低(estimate=0.24，P=0.05)和处理速度减慢(estimate=0.34，P=0.005)有关联。
结论和意义：曾罹患骨肉瘤的幸存者面临远期神经认知障碍的风险,神经认知障碍风险与幸存者当前慢性健康状况相关,与大剂量甲氨蝶呤治疗无关。目前需要进一步前瞻性纵向研究识别骨肉瘤幸存者神经认知障碍的起因和进展过程，开发最佳干预措施。（文章详见--JAMA Oncol：儿童骨肉瘤幸存者远期神经认知障碍风险增加）
【3】JAMA OHNS：颌骨骨肉瘤临床特征及其预后风险因素研究
研究人员利用以人群为基础的国家监测、流行病学与最终结果(SEER) 的癌症注册数据来确定颌骨骨肉瘤的流行病学和相关预后因素。这项研究结果发表在最新一期JAMA Otolaryngol Head Neck Surg杂志上。
该研究目的在于研究颌骨骨肉瘤的流行病学特点和生存及预后因素。研究人员通过一项基于人群的回顾性队列研究，对1973年至2011年间SEER肿瘤登记的被诊断为颌骨骨肉瘤的541名患者的资料进行分析。研究主要终点为总体生存率（OS）及疾病特异生存率（DSS）。
该研究总共入组541名被诊断为颌骨骨肉瘤的患者，其中包括49.9%男性和50.1%的女性，平均年龄为41.3岁。Kaplan-Meier分析显示总生存期(OS)和特定疾病生存(DSS)分别为53%和62%，而5年生存率和10年生存率分别为35%和54%。（文章详见--JAMA OHNS：颌骨骨肉瘤临床特征及其预后风险因素研究）
【4】Lancet Oncol：索拉菲尼+依维莫司联合用药治疗骨肉瘤未达到预期治疗效果
鉴于之前的研究显示索拉菲尼运用于不可切除的进展期和远处转移性骨肉瘤时表现出一定前景但仅具有短期有效性。这个治疗的失败被归因于mTOR通路，因而增加mTOR阻滞剂可能会扭转这个局面。我们就是要探究索拉菲尼加依维莫司用于标准治疗后进展的不可切除、高级别骨肉瘤是否有效。
方法：我们在三个意大利肉瘤研究中心做了这个II期临床实验。我们招募了既往应用了标准治疗（甲氨蝶呤、顺铂、多柔比星加或不加异环磷酰胺）后，出现进展或复发的不可切除的骨肉瘤患者。患者每天服用800mg索拉菲尼加5mg依维莫司直到肿瘤进展或毒性不可耐受。该实验的主要研究终点是6个月的无进展生存期。所有数据进行意向性分析。
发现：在2011.6.16至2013.6.4期间，我们总共招募了38名患者。其中的17名（45%；95%CI 28-61）患者，达到了6个月的无进展生存期。其中25（66%）名患者因毒副作用给予了剂量下调或短暂的暂停服用药物。2名（5%）患者因毒副作用中断了临床实验。该方案最常见的3-4级副反应是淋巴细胞减少和低血磷，发生率为16%，手足综合征为13%，血小板减少为11%。其它常见的不良反应为批发、口腔炎、腹泻和贫血。有一名患者出现CTC3级的气胸，需要闭式引流，并且在疾病进展时该症状再次出现。这被视为与研究药物相关的严重不良事件。实验中未出现其它严重不良事件。没有出现治疗相关性死亡事件。
释义：对于进展期或不可切除的骨肉瘤患者，索拉菲尼和依维莫司联合用药作为二线用药虽然显示出一定有效率，但它并未达到预期的50%或者更高的6个月无进展生存期。（文章详见--Lancet Oncol：索拉菲尼+依维莫司联合用药治疗骨肉瘤未达到预期治疗效果）
【5】ASCO 2014：化疗+恩度可显著提高骨肉瘤患者生存期
本研究目的在于探讨化疗联合再结合内皮抑素（恩度）对于IIB期骨肉瘤的疗效及安全性。
方法：来自北京积水潭医院2008年1月至2012年4月诊断为IIB期骨肉瘤的患者分为联合治疗组和对照组。其化疗方案为：甲氨蝶呤10 g/m2，静滴第1天，异环磷酰胺3 g/m2静滴第1-5天，顺铂120 mg/m2，静滴第1天，多柔比星30 mg/m2，静滴第1-3天。基于同样的化疗方案，恩度联合组加入（15 mg/m2，静滴第1-14天，21天为一个周期，共4个周期）。
结果：共有388例患者参加了这项研究，经最终分析后58例被排除。可评价患者为330例，其中对照组患者为272例，联合组患者58例。患者随访时间为6-59个月，其中位随访时间为20.2个月。在对照组中，1 - ，2 - 和3年无远处转移生存率分别为79％，70％和65％，而联合用药组分别为93％，86％和77％（P = 0.045 ）。在对照组中，1 - ，2 - 和3年无进展生存率分别为76％，66％和60％，而联合用药组分别为90％，83％和74％（P = 0.025）。在对照组中，1 - ，2 - 和3年总生存率分别为94％，84％和79％，而联合用药组分别为98％，94％和85％（P=0.220）。两组的不良反应主要在1-2级和普通3〜4级不良反应包括白细胞减少，贫血，肝功能异常，恶心和呕吐。两个组别所发生的副作用没有差别。
结论：化疗联合恩度可显著提高骨肉瘤患者的无远处转移生存率和无进展生存期，并且其发生的副作用，值得进一步研究。（文章详见--ASCO 2014：化疗+恩度可显著提高骨肉瘤患者生存期）
【6】Genome Biology：GWAS发现犬骨肉瘤的风险位点
Broad研究院及乌普萨拉大学的研究人员通过对三个犬种进行全基因组关联分析，发现犬骨肉瘤的风险位点虽因品种不同而各异，但许多重叠在与骨形成和生长相关的通路上。这项研究成果于近日发表在Genome Biology杂志上。
在这项研究中，由乌普萨拉大学Kerstin Linblad-Toh教授领导的研究小组对三个犬种进行了全基因组关联研究。他们利用Illumina canine HD芯片，对334条灰狗、166条罗威纳犬和174条爱尔兰猎犬进行了基因分型。
通过对8个灰狗病例和7个对照的测序，研究人员将最强关联区域缩小到第11号染色体上一段15 kb的非编码区域，靠近CDKN2A、CDKN2B和CDKN2B-AS1/ANRIL。CDKN2A和CDKN2B都是肿瘤抑制基因，并调控细胞周期，而CDKN2B-AS1/ANRIL是一个反义非编码基因。
此外，研究人员指出，11q16上的风险单体型与人染色体9p21上的非编码调控区域同线，这段区域在5%至21%的人骨肉瘤患者中删除。他们还指出，9p21是人类基因组中最复杂的调控区域之一。这使得研究人员认为，风险单体型上携带的变异破坏了CDKN2A/B位点上游的增强子元件，从而改变了该区域一个或多个基因的表达。（文章详见--Genome Biology：GWAS发现犬骨肉瘤的风险位点）
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对于术前化疗疗效差的高级别骨肉瘤患者，EURAMOS-1试验结果并不支持其进行术后强化化疗，因为不仅不会改善无事件生存率，反而会增加毒性。
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案例挺详细的
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