J Neurosci：衰老会加剧脊髓损伤的损害程度

最近研究人员发现，在骨髓损伤的复杂环境中，老年小鼠中枢神经系统中的免疫细胞无法激活一个重要的信号通路，这大大降低了损伤后的修复机会。相关研究结果发表在最近的神经科学主流期刊《神经科学杂志》（Journal of Neuroscience）。    

这些研究首次表明，与年轻成年小鼠相比，老年小鼠的脊髓损伤更加严重，证实了以前来自临床设置的调查结果。他们还在年轻成年小鼠中发现了脊髓损伤修复的一个以前未知的参与因子。

这个途径中的一个关键信使是小胶质细胞（microglia）表面的一个受体。小胶质细胞是中枢神经系统中的免疫系统细胞，相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，是中枢神经系统中的第一道也是最主要的一道免疫防线。小胶质细胞对中枢神经系统损伤反应灵敏，能迅速增殖，增加或重新表达MHC抗原，迁移并变化成吞噬细胞样形态，同时爆发性分泌大量细胞因子和细胞毒性物质，在损伤所致炎症后期，则以分泌BDNF等神经营养因子为主，有利于神经元的营养剂修复。

在年轻成年小鼠中，这个受体是由小胶质细胞激活，来识别和利用存在于脊髓损伤后的中枢神经系统中的炎症相关化学信号。然而，老年小鼠的小胶质细胞，根本不能激活这个受体。

研究表明，受体激活的差异会对之后的恢复过程产生影响。招募到年轻成年小鼠受损伤部位的细胞种类，与出现在老年小鼠中的细胞相比，在修复过程中具有更多的价值。大量的实验表明，这些不同的影响取决于小胶质细胞是否激活受体。

本文资深作者、俄亥俄州立大学神经科学副教授Jonathan Godbout称：“小胶质细胞是由几种不同的细胞类型和不同信号所调节，这些系统似乎有很多会随着年龄的增长而发生变化。我们有证据显示，这种更严重的损伤发生在衰老动物中，并且恢复的差异与表达这个受体的能力有关。所以，我们对损伤部位的细胞做了不同的分析，发现在衰老小鼠中，环境较少得到修复。”

这些细胞水平上的差异，与损伤和修复特性的巨大差异有关。平均而言，老年小鼠中的损伤脊髓病变比年轻成年小鼠长38%。此外，等到大部分年轻小鼠恢复后肢运动的时候，老年小鼠还不能移动后肢。

这个受体被称为IL-α受体，它的职责就是，“察看”细胞白介素-4（IL-4）注入到脊髓损伤后的中枢神经系统中。IL-4是一种细胞因子，与免疫系统功能有关的一类蛋白质。许多细胞因子会促进炎症反应，但是IL-4与抑制炎症有关。

Godbout及其同事发现，年轻成年小鼠和老年小鼠中枢神经系统中的IL-4都会发送信号，以招募其他的修复细胞到损伤部位——称为巨噬细胞和单核细胞。这些细胞是来源于骨髓的白血细胞类型，在被称为“外围”的环境中，通过血液和中枢神经系统外部循环。但是，只有在年轻成年小鼠中，这些类型的细胞才会有助于伤口愈合和残骸清除，这是有帮助性而不是伤害性的必要炎症性功能。

本文第一作者Ashley Fenn刚刚从俄亥俄州立大学获得了神经科学博士学位，她指出：“这让我们很惊讶，因为衰老通常与炎症增多有关，所以我们预期会在衰老小鼠中看到更高水平的炎性细胞因子。但是，在具有脊髓损伤的老年小鼠中，我们看到了一些炎症信号水平的降低，可导致无法重编程具有IL-4的小胶质细胞。我们表明，IL-4在脊髓损伤范例中是独一无二的，因为它会引起可能有益的炎症反应。”

年轻成年小鼠中的IL-4也会引起精氨酸酶的产生，这种酶可作为损伤修复反应的一个生物标志物。在受伤的老年小鼠中，研究人员检测到了显著更少的精氨酸酶，这是残疾受体干扰IL-4在损伤修复中的辅助作用的另一个信号。

系统间的通信一直是Godbout研究关注的焦点。他是俄亥俄州立大学行为医学研究（IBMR）和脑与脊髓修复研究中心的研究员。他说：“在中枢神经系统小胶质细胞和外周免疫系统巨噬细胞之间，有某种程度的交流发生。在我们的模型中，通信的差异会影响细胞引入到损伤部位的能力。也许衰老的微环境会引入不太有利的细胞。”

根据美国疾病控制和预防中心资料显示，目前美国大约有200000人患脊髓损伤，每年会发生大约12000到20000例新损伤。

虽然基于这项研究的任何疗法，还需要数年才能开发出来，但是Godbout和Fenn称，发现一种能刺激IL-4α受体在老年脊髓损伤患者中表达，可能会潜在地改善他们的预后。