高金明最新ACS Nano：逐步超pH敏感胶束克服pKa屏障，实现全身淋巴结输送

虽然关于局部纳米颗粒输送到淋巴结的研究发展得很快，但几乎没有静脉输送到整个淋巴结的设计标准。有鉴于此，德克萨斯大学西南医学中心高金明教授等人通过使用一系列超pH敏感（UPS）聚合物胶束，研究了NP pH转变对淋巴结靶向的影响。UPS文库在一定范围的生理pH下对pH阈值（pKa 6.9、6.2和5.3）有反应，因此作者观察到了静脉淋巴结靶向对胶束pH转变的依赖性。UPS_6.9（下标表示pKa）显示淋巴结输送不良，而UPS5.3有效输送至淋巴结集合。作者研究了UPS_5.3的靶向机制，观察了淋巴结淋巴管中的积聚和对淋巴结内巨噬细胞的依赖性。为了克服限制UPS_6.9的pH阈值屏障，作者合理地设计了UPS_6.9与UPS_5.3的纳米颗粒组件，称为HyUPS。HyUPS胶束保留了每种组分聚合物的pH转变，显示出对离散pH阈值的逐步响应。研究证明，HyUPS改善了UPS_6.9向淋巴结的递送，扩展了淋巴结转移疾病检测的平台。相关工作以“Stepwise Ultra-pH-Sensitive Micelles Overcome a pKa Barrier for Systemic Lymph Node Delivery”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

尽管淋巴结在生理和病理环境中都有pH阈值，但对pH响应性纳米颗粒在淋巴结输送中的命运知之甚少。作者团队之前开发了一个超pH敏感（UPS）聚合物胶束库，以荧光方式将生理相关的酸值范围编码为二元pH阈值（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136 (31), 11085– 11092）。利用这些UPS胶束，作者检测了小鼠的淋巴结转移，观察到了UPS pH转变对转移成像准确性的依赖性。进一步地，当UPS在转移性淋巴结内的癌症病灶中积累时，作者向进一步理解为什么降低胶束pKa能够改善静脉内淋巴结归位。因此，在本项研究中，作者系统地研究了UPS胶束pH转变对淋巴结递送向性的作用。为此，作者合成了二嵌段共聚物PEG5k-b-PEPA16.4k（pKa=6.9）、PEG5k-b-PDPA15.8k（pKa=6.2）和PEG5k-b-PDBA17.9k（pKa=5.3）（图1）。

图1 静脉UPS给药到淋巴结取决于胶束pH值的转变

上述每种聚合物都具有单分散的分子量分布，在H₂O中自组装成均匀的聚合物胶束，并显示出尖锐的pH转变阈值。为了报告定义的pH阈值，作者通过超声分散自组装将近红外（NIR）荧光染料吲哚菁绿（ICG）偶联到每种聚合物和配制的UPS纳米颗粒（UPS_6.9-ICG、UPS_6.2-ICG和UPS_5.3-ICG）上。所得UPS纳米粒子显示出依赖于pH的ON/OFF荧光激活行为。每个胶束pH转变的锐度约为0.3 pH单位。因此，作者观察到静脉淋巴结输送对胶束pH转变设定点的依赖性。具体而言，UPS_5.3有效地输送至所有淋巴结亚群，并确定UPS_5.3在淋巴结淋巴管中积聚及其依赖于淋巴结内巨噬细胞的模式。为了克服限制UPS_6.9输送到淋巴结的递送障碍，作者合理地设计了pKa 6.9聚合物和pKa 5.3聚合物的纳米颗粒共组装体。这一复合胶束保留了每种聚合物的组成型pH转变和荧光pH扩增，显示出对pH阈值的逐步响应。研究最终证明，HyUPS改善了PEG-b-PEPA（pKa 6.9）向淋巴结的递送，并使淋巴结转移成像成为可能（图2）。

图2 HyUPS可改善接近中性的pH敏感聚合物向淋巴结递送的行为

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c00876