详述肠癌精准治疗的探索历史及方向
2020-01-06 Linda 肿瘤资讯
肠癌作为亚洲人群的高发肿瘤之一，精准医学时代中肠癌的现状与未来备受关注。自2015年奥巴马提出精准医学计划，基因组学的发展令肿瘤治疗格局发生了巨大改变。虽然肠癌领域鲜有突破性进展，但研究者从未停止探索的脚步。肿瘤资讯对话陈功教授，共同梳理肠癌精准治疗的上下求索之路。
肠癌作为亚洲人群的高发肿瘤之一，精准医学时代中肠癌的现状与未来备受关注。自2015年奥巴马提出精准医学计划，基因组学的发展令肿瘤治疗格局发生了巨大改变。虽然肠癌领域鲜有突破性进展，但研究者从未停止探索的脚步。肿瘤资讯对话陈功教授，共同梳理肠癌精准治疗的上下求索之路。
陈功，教授，主任医师，中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事，2015-2017年ASCO学术委员会委员，CSCO青年专家委员会第一届主任委员，中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员，CSCO结直肠癌专委会常委，CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人，CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员，中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员，广东省大肠癌专业委员会常委。
狭义与广义，加法与减法：“精准治疗”的相对论
目前精准治疗备受关注，从狭义讲，是指寻找病因并针对病因进行治疗，这也是奥巴马最初提出“精准医学”时的定义。但目前临床实践中，大部分肿瘤的病因无法明确，目前大家只是笼统地知道可能跟基因突变有关系，因此完全去践行“精准医学”难度巨大。但精准治疗的另一个定义，就是精准的临床治疗，也就是根据不同患者人群采用不同的治疗策略。
在结直肠癌领域中，从狭义上讲，精准医学要求找到一个明确的基因或者是信号通路的改变，针对特异的基因或者是信号通路给予治疗。从这个角度上看肠癌进展不多，但是已经为患者和临床实践带来了显着转变。
首先，表皮生长因子受体（EGFR通路），在很多肿瘤中起到了促进癌症发生、发展的作用，而西妥昔单抗、帕尼单抗等靶向药物，可通过阻断该通路发挥抗肿瘤作用，这是结肠癌领域开发的第一种有意义的靶向药物，也是目前肠癌领域中唯一可称之为精准治疗的药物。临床实践中，由于帕尼单抗尚未在国内获批上市，因此国内的RAS/RAF通路全野生型的左半结肠癌患者，可选择西妥昔单抗联合化疗，且西妥昔单抗已进入医保，可惠及更多患者。在过去，各大指南并未要求结直肠癌必须进行分子检测，但今年指南强烈推荐检测，这是精准医学的一大进步。此外，指南还要求，除了NRAS，还需检测Braf，这就是今年在精准医学上第二个进步。
此外，约5%左右的结肠癌患者携带BRAF突变，这部分患者疾病发展快、预后差，单药西妥昔单抗疗效不理想，因此推荐三个细胞毒药物联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）这样更为强力的方案作为其标准一线治疗。但是，这几乎使用了结直肠癌一线治疗中所有可用的武器，在后线治疗中将面临无药可用的局面。在精准医学时代，我们提出这样的问题，是否可以通过BRAF抑制剂改善这部分患者的预后？在过去的几年中，BRAF抑制剂维莫非尼在黑色素瘤中已经取得很大的成功，但是当我们把这个模式应用于BRAF突变的结直肠癌时，疗效却并不理想。近几年，研究者发现，BRAF是EGFR下游的靶点之一，在拮抗BRAF后，还需要从源头上应用EGFR单抗去抑制这一通路。基于此，VIC方案进入大众视野，V代表维莫非尼，I代表伊立替康，C代表西妥昔单抗。研究发现，在标准治疗失败的BRAF突变、RAS野生型的晚期肠癌中，以伊立替康联合西妥昔单抗作为对照组，试验组则是在伊立替康和西妥昔单抗的基础上，联合维莫非尼去拮抗BRAF，疗效明显提升。受到这一试验的启发，我们意识到阻断BRAF还要回到源头去阻断EGFR的信号传导，BRAF抑制剂联合西妥昔单抗可带来更多获益。所以今年开始，NCCN指南和CSCO指南建议晚期结直肠癌一线时检测BRAF，对于BRAF突变人群，单药西妥昔单抗效果不理想，建议将BRAF抑制剂与EGFR单抗联合治疗。今年ESMO大会上报道的BEACON研究，将这一治疗理念发挥到了极致。MEK是BRAF的下游的位点之一，BRAF被抑制后，肿瘤细胞会激活旁路——CRAF通路，绕过BRAF后激活MEK。目前已研发出MEK抑制剂曲美替尼。在BEACON研究中，提出了“全阻断”的治疗思路，即通过EGFR单抗+BRAF抑制剂+MEK抑制剂来阻断EGFR，如果不能三个靶点全部阻断，那么可选择先阻断BRAF和EGFR这些上游位点。相信在相应药物上市后会成为我国BRAF突变晚期结肠癌中一种新的治疗模式。
抗HER2治疗在乳腺癌和胃癌中比较成功。在晚期肠癌中，大约5%左右存在HER2扩增，HERACLES研究发现，在标准治疗失败以后，曲妥珠联合拉帕替尼的抗HER2治疗取得了一定的疗效。今年这一领域继续更新，种类繁多的抗HER2药物进入视野，如ADC药物T-DM1、口服药图卡替尼等等。HER2也就是EGFR2，与EGFR通路平行，因此对于HER2扩增患者，即使RAS/RAF都是野生型，也无法从EGFR单抗中取得获益。目前的理念是，在标准治疗失败后，HER2扩增的晚期肠癌的后线治疗，可围绕抗HER2进行，目前推荐将两种不同的抗HER2药物联合，例如曲妥珠联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合T-DM1或者是曲妥珠单抗联合图卡替尼等。今年，全球范围内针对HER2扩增的晚期肠癌的试验有三个：HERACLES-B、TRIUMPH和MOUNTAINEER试验，这些研究均要求HER2 IHC+++或++再以FISH进行确认，同时RAS野生型、最好BRAF也为野生型；此外其中一个研究要求患者无基因突变，包括Her-2突变。与HER2扩增不同，在肠癌中，HER2突变的人群接受抗HER2治疗有效率为0。对于没有HER2突变的HER2扩增人群，抗HER2的治疗能够取得10%~40%的客观反应率，曲妥珠单抗联合新型口服抗HER2的抑制剂图卡替尼，有效率可达46%，无进展生存期（PFS）可达8个月，总生存达20个月，非常出众。
以上就是狭义上，肠癌精准治疗的研究现状和进展。
免疫治疗方面，我们通过一个标志物MSI来筛选优势人群，这是另外一种“精准”。近年来PD-1/PD-L1单抗相关研究如火如荼，肺癌和黑色素瘤中使用非常广泛。肠癌中，从2015年开始，我们发现微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺失（dMMR）的这一小部分患者，体内存在大量新抗原，可以从免疫治疗中获益。这样的发现无疑是具有划时代意义的，因此多种PD-1单抗获批应用于MSI-H晚期结直肠癌。在这一领域中，今年的进展在于人们发现，MSI-H患者使用PD-1单抗联合CTLA-4单抗可获得更好的疗效；由于早期患者免疫状态相对较好，因此从晚期末线提前到晚期一线疗效也会更好，甚至提前到术前新辅助治疗疗效可能会更好。一项研究中，Ⅱ~Ⅲ期MSI-H的早期结直肠癌，在术前行2周期的纳武利尤单抗联合1周期的伊匹木单抗后，75%的患者肿瘤细胞完全消失了。因此，对于MSI-H这部分人群，免疫治疗一定会成为主角。对于无法手术的患者，可以在新辅助治疗中应用PD-1单抗，术后可以继续做辅助免疫治疗，晚期一线和末线中也可应用。
但是，对于剩余的95%的MSS型或者是错配修复基因正常（pMMR）型结直肠癌，免疫治疗仍处于摸索阶段。今年一个小样本的研究中，抗血管生成的小分子TKI联合PD-1单抗的REGONIVO模式，似乎取得了一定的疗效，目前需要大规模Ⅲ期临床试验进一步验证。但无论如何，仍为大家带来了一点曙光。
综合来看，精准医学的实践，首先需要寻找到一定的分子标志物，用分子标志物把患者做分层，这是一个做减法的过程。在细分人群后，再分别对每个人群的治疗做加法，在既往标准治疗的基础上增加一些特殊药物，如靶向药物、免疫治疗药物等。
所以精准医学时代的临床实践中，面对晚期肠癌患者，我们首先可将其进行分组：对于MSI-H的人群，我们可以为其进一步检测肿瘤突变负荷（TMB），若同时具备MSI-H和高TMB，那么可将该患者归入免疫治疗优势人群这一小组，优先考虑免疫治疗；对于MSS型患者，我们首先需要看RAS/RAF是否突变，对于全野生型患者，再看其肿瘤部位在何处，左半结肠癌首选标准方案化疗联合西妥昔单抗；对于右半结肠癌或BRAF/NRAS存在突变的人群，那么一线则可选择标准方案化疗联合贝伐珠单抗。所以晚期肠癌，在一线分为三组，二线交叉，三线呋喹替尼、瑞戈非尼，到末线再次检测，BRAF突变就用BRAF抑制剂，HER2扩增则选用抗HER2的治疗。总体而言，狭义的精准治疗就是在做加减法，减法筛选人群，加法在标准治疗的基础上给予更强的治疗来延长生存。广义的精准治疗主要体现围手术期治疗，IDEA研究提示，结肠癌可分为高危、中危、低危，对于Ⅱ期结肠癌术后，MSI-H人群可以不化疗，中危选择标准方案卡培他滨，但高危、MSS型则需要加用奥沙利铂。局晚期直肠癌也类似，通过术前MRI进行精准评估，通过肿瘤部位、淋巴结情况等多种因素划分危险度，根据分组不同选择直接手术、术前化疗还是标准同步放化疗。这就是广义的临床中的精准治疗，目前已经彻底改变了临床实践。
热点与关注，肠癌治疗的未来路在何方
最受关注的当然是新药的开发。但这有赖于基础科学的突破，这一领域并不是很乐观。第二个热点就是免疫治疗，如何把冷肿瘤变为热肿瘤，最值得期待的就是拜耳联合施贵宝的一项全球Ⅲ期试验进一步探索REGONIVO模式。第三个则是陈列平教授最新开发的一个新型的免疫药物Siglec-15抑制剂值得期待。在标准治疗中，我们的关注在于更强烈的治疗方案能否带来获益。如RAS/RAF野生型的左半结肠癌是否可以通过标准化疗+西妥昔单抗+贝伐珠单抗的四药方案取得更多获益？辅助治疗领域，未来液体活检将有用武之地。ctDNA检测可协助判断患者是否需要接受术后辅助化疗，以及化疗多久。目前通过ctDNA检测预测肿瘤复发的项目正在开展中，未来也许会改变临床实践。直肠癌领域，对于复发风险较低的人群，直接手术与手术+术前新辅助治疗孰优孰劣？MRF（-）人群化疗就足够还是必须同步放化疗？新辅助治疗中加入PD-1单抗是否会增加疗效？这些都是目前的热点。未来3到5年内，关于这些热点的数据公布可能再次改变临床实践。
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