儿童ALL与恶性淋巴瘤诊治新进展
2012-06-27 练晶军 医师报
作者：中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科 孙晓非 孙晓非，女，主任医师，教授，儿童肿瘤科主任，硕士生导师，1982年毕业于中山医科大学医疗系(本科)。1989年中山医科大学小儿血液学硕士毕业。擅长肿瘤化疗，尤其对儿童淋巴瘤、白血病及实体瘤等恶性肿瘤的诊断和治疗有丰富的临床诊疗经验。 恶性肿瘤是威胁儿童生命的主要疾病之一，成为
作者：中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科 孙晓非
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孙晓非，女，主任医师，教授，儿童肿瘤科主任，硕士生导师，1982年毕业于中山医科大学医疗系(本科)。1989年中山医科大学小儿血液学硕士毕业。擅长肿瘤化疗，尤其对儿童淋巴瘤、白血病及实体瘤等恶性肿瘤的诊断和治疗有丰富的临床诊疗经验。 |
恶性肿瘤是威胁儿童生命的主要疾病之一，成为儿童死亡的主要原因。在美国和欧洲等发达国家，恶性肿瘤仅次于意外事故，为儿童第二位常见死因。近年我国大城市恶性肿瘤病死率也上升为儿童第二位常见死因。
儿童恶性肿瘤主要集中在造血系统、中枢和交感神经系统及间叶组织；多起源于胚胎残留组织和中胚层，从未成熟的细胞发生，少见上皮来源的肿瘤。常见的肿瘤类型为急性白血病、中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤、骨和软组织肉瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、生殖系统肿瘤和视网膜母细胞瘤等。近40 年来，随着现代医学科学的进步及从事小儿肿瘤工作者的不懈努力，采用积极合理的综合治疗，约2/3 的儿童恶性肿瘤可获得治愈，儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤治愈率可达70%~80%，大部分儿童实体肿瘤的5 年生存率可超过60%，疗效明显优于成人恶性肿瘤。本文主要与读者分享儿童急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤诊治研究进展。
一、【急性淋巴细胞白血病】
难治复发B-ALL 硼替佐米+VXLD 化疗高度有效
急性淋巴细胞白血病（ALL） 是儿童最常见的恶性肿瘤， 位于儿童肿瘤发病率第一位。初诊标危和中危ALL 接受现代标准方案化疗，不需要行造血干细胞移植，5 年无事件生存（EFS） 率达80% ～ 90%。高危ALL 采用强烈化疗联合异基因造血干细胞移植，5 年生存率约50%。然而，复发和难治ALL尽管采用多种药物联合应用，完全缓解（CR）率不到40%，生存率较低，需要探讨新的治疗方法。
美国明尼苏达儿童医院Messinger 等在2011 年美国血液学会（ASH） 年会上报告的研究显示， 硼替佐米联合VXLD（长春新碱+ 多柔比星+ 左旋门冬酰胺酶+ 地塞米松）治疗难治复发儿童B-ALL 获得极好的疗效，超过预期结果，研究提前中止（Blood. 2012 年5 月31 日在线版）。
该研究入组年龄1~21 岁、骨髓原始细胞超过25%、经过两种或三种药物联合化疗后复发或难治性ALL 患者。治疗方案为硼替佐米1.3 mg/m2/d1、d4、d8、d11，并联合应用VXLD。
结果显示，22 例复发或难治性ALL 患者接受该联合治疗和疗效分析。共有14 例患者达到CR，2 例达CRp（完全缓解，但血小板未恢复），总缓解率达73%（ 表1）。B 细胞ALL 患者疗效最好，20 例患者中，16 例达CR 和CRp，总有效率80%，而2 例T 细胞ALL 患者治疗无效（0%）。3 例患者（14%）死于细菌感染，1 例患者（4.5%）违反了研究协议无法评价疗效（N/E），2 例患者（9%）中出现了严重的3 级以上外周神经毒性；1例患者出现了霉菌侵袭性窦道感染和眼眶感染，需要在治疗1 4 d 后停止治疗， 但疗效达C R p。由于3 例患者（1 4 %） 死于细菌感染， 万古霉素、左氧氟沙星和伏立康唑或泊沙康唑在随后的6例患者中进行了预防用药，以防止进一步的严重致死性感染。
结果显示，22 例复发或难治性ALL 患者接受该联合治疗和疗效分析。共有14 例患者达到CR，2 例达CRp（完全缓解，但血小板未恢复），总缓解率达73%（ 表1）。B 细胞ALL 患者疗效最好，20 例患者中，16 例达CR 和CRp，总有效率80%，而2 例T 细胞ALL 患者治疗无效（0%）。3 例患者（14%）死于细菌感染，1 例患者（4.5%）违反了研究协议无法评价疗效（N/E），2 例患者（9%）中出现了严重的3 级以上外周神经毒性；1例患者出现了霉菌侵袭性窦道感染和眼眶感染，需要在治疗1 4 d 后停止治疗， 但疗效达C R p。由于3 例患者（1 4 %） 死于细菌感染， 万古霉素、左氧氟沙星和伏立康唑或泊沙康唑在随后的6例患者中进行了预防用药，以防止进一步的严重致死性感染。
该研究表明， 硼替佐米联合VXL D 对多种药物联合治疗后复发的B - ALL 患者非常有效， 并且有效率是目前所有复发的ALL 临床试验研究中最高的。预防性应用抗生素或可有效降低感染死亡率。同时需进一步评估硼替佐米联合化疗在复发和高危的B -ALL 患者中作用。
二、【 恶性淋巴瘤】
1、霍奇金淋巴瘤 降低治疗强度获益
CCG 5942 长期随访结果显示，化疗后完全缓解的儿童霍奇金淋巴瘤随机接受低剂量侵犯野放疗可提高无事件生存率，但不影响总生存率。
儿童霍奇金淋巴瘤主要治疗方法是化疗和（或）放疗。采用目前标准治疗，治愈率已达80%~90%。能否在目前疗效基础上，降低治疗强度以进一步减少远期副作用值得关注。
最近, 美国儿童肿瘤研究组（COG）报道了一项儿童霍奇金淋巴瘤患者化疗完全缓解后随机分组接受放疗或观察的随机临床研究（CCG 5942），长期随访结果显示化疗后CR患者接受低剂量侵犯野放疗可提高EFS 率，但不影响总生存（OS）率（ J Clin Oncol. 2012年5 月29 日在线版）。
该研究从1995 年1 月到1998 年12 月共入组826 例患者，490 例化疗获得CR 的患者随机分入低剂量（15~25 Gy）侵犯野放疗组或观察组。EFS 和OS 从随机入组的时间算起。
结果显示， 全组的10 年EFS 和OS 分别是83.5% 和92.5%。其中治疗CR 后接受随机分组的患者中，放疗组和观察组的10 年EFS 分别是91.2% 和82.9%（P=0.004），10 年OS 分别是97.1% 和95.9%（P=0.50）。巨大包块、B 症状和结节性硬化型病理类型是EFS 的危险因素。
中位随访7.7 年， 低剂量侵犯野放疗可明显提高患者的EFS，但未提高OS。复发的危险性和放疗的远期副作用对于个体化的患者需综合考虑。从患者、疾病特点和化疗早期反应方面综合考虑，将有助于确定哪些患者能从放疗获益。
2、晚期B-NHL 利妥昔单抗加入强烈化疗方案可改善生存
美国COG 报告，利妥昔单抗联合高强度化疗可使晚期儿童青少年B 细胞非霍奇金淋巴瘤获益。
儿童伯基特淋巴瘤（BL）和弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）均是成熟B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），属于高侵袭性恶性肿瘤，国际上采用相同的治疗策略和方案，按危险因素分层治疗。按目前标准化疗方案，早期患者5 年无事件生存率为90% 以上，晚期患者是70%~80%。这两种类型淋巴瘤均高表达CD20， 将靶向CD20 单克隆抗体利妥昔单抗加入儿童晚期B-NHL 强烈化疗方案中，能否进一步改善晚期患者生存是医生所关注的问题。
美国COG 在2011 年12 月ASH 年会和2012 年6 月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了利妥昔单抗联合高强度化疗治疗晚期儿童B-NHL 的临床研究，结果显示与无利妥昔单抗的FAB/LMB/96 方案相比，利妥昔单抗联合高强度化疗可使晚期儿童青少年B-NHL 获益，特别是对中枢侵犯患者疗效极好（ASH2011；ASCO 2012；J Clin Oncol.2012，30:suppl 9501）。
该研究对儿童初治Ⅲ / Ⅳ期或高危[ 骨髓和（或）中枢浸润]的B 细胞非霍奇金淋巴瘤进行前瞻性研究。采用拉布立酶预防肿瘤溶解，同时应用改良FAB/LMB/96方案和利妥昔单抗联合治疗。化疗前4~24 h用非碱性液体进行水化，同时用拉布立酶（0.2 mg/kg），然后用COP 方案（环磷酰胺+ 长春新碱+ 泼尼松）减瘤。利妥昔单抗每次375 mg/m2，加入FAB B4或C1 方案，每个诱导疗程用2 次，每个巩固疗程用1 次。
结果显示，40 例晚期成熟B-NHL 中，15 例中枢侵犯，所有15 例均为伯基特淋巴瘤。全组仅有5 例死亡，其中2 例毒性相关，3 例肿瘤相关。Ⅲ / Ⅳ期患者和C 组患者（骨髓/ 中枢浸润）3 年EFS 率分别是95% 和89%。有趣的是，原发纵隔的4 例患者中有2 例复发，而19 例LDH 小于正常值2 倍的患者未见复发或毒性相关死亡。15 例中枢侵犯患者14 例生存，与无利妥昔单抗的FAB/LMB/96 方案相比（表2），Ⅲ / Ⅳ期患者的3 年EFS 分别为95% 和84%，有中枢浸润患者的3 年EFS 分别为93% 和72%。此免疫治疗加化疗的方法对中枢受累的患者效果极好。
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