Neurol Clin Pract：自发性肝素诱导血小板减少症致急性缺血性卒中1例

肝素诱导的血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是一种由血小板因子4（platelet factor 4，PF4）和肝素复合物抗体引起的疾病，可导致血小板活化，引起血小板减少和血栓形成。在极少数情况下，在没有肝素暴露的情况下也会发生类似的综合征。这被称为自发性 HIT。我们报告一例以缺血性卒中为表现的自发性HIT。

54岁，男性，既往有高血压、高脂血症、2型糖尿病病史以及烟草使用史，表现为急性发作的左臂无力，NIHSS为1分，血小板计数为38000/μL。9天前患者开始发烧和喉咙痛，服用阿莫西林治疗，症状在就诊前已缓解。没有任何形式的肝素接触史。

第二天（住院第1天），病情严重恶化，发展为右侧大脑中动脉（MCA）综合征，NIHSS为19分，并被转院到我们中心考虑血管内介入治疗。到达时，CTA未发现血管闭塞。脑MRI显示右侧大脑中动脉大面积梗死，伴有瘀点（petechial）和蛛网膜下腔出血，左侧顶叶点状梗死（图）。

血小板减少最初考虑为免疫性血小板减少性紫癜，因为其他细胞系未受影响，并且未成熟血小板分数升高（提示血小板破坏而非骨髓抑制），凝血功能不提示弥散性血管内凝血（DIC），无溶血，提示血栓性血小板减少性紫癜，无提示 HIT 的肝素暴露病史。给予地塞米松和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）2 g/kg治疗。

住院第2天，左下肢花斑。超声显示左股浅动脉和右胫骨后动脉血栓形成。血小板计数下降到19000/μL。此时，出现了与DIC有关的凝血障碍症状，包括纤维蛋白原减少（98 mg/dL）、凝血酶原时间延长（12.9秒）和D-二聚体升高（21.55 mg/L纤维蛋白原当量单位）。胸部、腹部和骨盆的CT显示右肾动脉闭塞伴右肾梗死。输注血小板和冷沉淀治疗。

住院第3天，HIT抗体回报阳性，光密度（optical density）为2.3。该抗体试验是在患者接受了IVIG后送检的，但经5-羟色胺释放试验阳性：低剂量普通肝素（0.1 U/mL）时5-羟色胺释放率为78%，高剂量（100 U/mL）时5-羟色胺释放率为0%。因为HIT的主要治疗包括服用非肝素抗凝剂，所以开始输注阿加曲班。

住院第6天，出现缺氧性呼吸衰竭，气管插管。检查发现肺栓塞（PE）、多发性深静脉血栓形成（DVT）和双侧肾上腺出血。尽管使用非肝素抗凝剂治疗，但仍有血栓事件，这引起了我们对难治性HIT的关注，所以在使用阿加曲班持续抗凝的同时，开始第二轮IVIG 2 g/kg输注。

住院第10天，血小板计数恢复正常。气管切开和胃造口置管后，开始给予华法林治疗。住院第37天出院到住院康复机构，NIHSS评分为17。

由于双侧梗死和高度提示性的临床病史，卒中病因考虑为自发性 HIT 所致。20天遥测监测未发现心律失常，经胸超声心动图未发现心内血栓、赘生物或卵圆孔未闭。

讨论

以急性缺血性卒中为表现的自发性HIT很罕见。自发性 HIT 的病例通常发生在矫形手术或感染后。推测可能是由于非肝素多阴离子底物（polyanionic substrates）（如软骨中的糖胺聚糖或革兰氏阴性细菌上的脂多糖）可引起PF4的结构变化，其作用类似于肝素诱导的结果变化，因此在没有肝素暴露的情况下触发HIT。该患者在就诊之前确实有发烧和咽炎病史，尽管没有明确的诊断。

虽然血小板减少是HIT最普遍的表现，但血栓形成也是常见的，据报道有5%–15%的患者发生DIC，并有肾上腺出血的报道。该病例包括了所有这些表现：多发性血栓（包括动脉和静脉血栓），包括右MCA梗死、双侧下肢动脉闭塞、右肾梗死、双侧肾上腺出血、多发性DVT、PE和DIC。

HIT的治疗包括杜绝所有肝素产品的暴露，使用非肝素类抗凝剂。对于严重或难治性HIT，使用IVIG。在该病例中，使用了两次IVIG，这是因为使用阿加曲班抗凝治疗后持续出现血栓形成，尽管很难知道两侧IVIG在多大程度上促进了患者的临床改善。

文献出处：

Christopher J. Becker， Amelia L. Heston， Joseph F. Carrera. Spontaneous Heparin-Induced Thrombocytopenia Presenting as Acute Ischemic Stroke. Neurol Clin Pract. 2021 Dec；11(6)：e918-e920. doi： 10.1212/CPJ.0000000000001026.