EMBO Mol Med：曾木圣团队等揭示INSL5调控肿瘤糖代谢的分子机制与功能

不同于正常细胞的能量代谢方式，肿瘤细胞能量代谢不但要为肿瘤细胞提供能量，也为其提供生物合成的原料以维持其快速增殖，肿瘤的能量代谢直接决定肿瘤细胞的命运。细胞的能量主要来自糖代谢，葡萄糖在生物体内代谢的途径包括糖酵解和氧化磷酸化。细胞活性与其能量状态紧密相关，恶性肿瘤生长迅速，常有胞内葡萄糖摄入量增高、糖酵解活性提高和乳酸堆积的现象。肿瘤细胞即使在供氧充足的情况下，葡萄糖依旧向乳酸转化，这种代谢称为有氧糖酵解（aerobic glycolysis）或Warburg 效应。

随着研究的深入，人们发现肿瘤细胞不但可以发生有氧糖酵解，而且可以发生氧化磷酸化，两者互相协调产生代谢共生。致瘤性DNA病毒是多种恶性肿瘤的主要致病因子，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）作为第一个被鉴定的人类致瘤病毒，在包括鼻咽癌的多种肿瘤发生发展过程中起重要作用。鉴定致瘤病毒感染与肿瘤细胞之间的代谢桥梁能够为致瘤病毒相关的肿瘤提供新的治疗靶点。胰岛素样肽5（Insulin like 5， INSL5）是胰岛素超家族成员，具有胰岛素家族成员的经典结构，并且已鉴定出其唯一受体为RXFP4/GPCR142。之前报道显示INSL5与小鼠生殖能力和食欲有关，其表达受能量供给和肠道菌群的调控。然而其在鼻咽癌中的作用和功能尚未可知。

近日，曾木圣/隋建华/凌志强/郑裕明教授团队在 EMBO Molecular Medicine上发表题为Autocrine INSL5 promotes tumor progression and glycolysis via activation of STAT5 signaling的研究论文。该研究首次报道EBV感染病鼻咽上皮细胞导致INSL5（Insulin-like peptide 5）表达上调， INSL5及其受体GPCR142轴通过激活胞内STAT5信号通路进促进糖酵解相关基因的表达，进而影响细胞糖代谢重编程，并最终促进鼻咽癌进展。

中国是世界鼻咽癌高发区，每年新发病例占全世界的47%以上，涉及人口达4亿余人，其中华南及港澳地区发病率最高（20/10万以上），因此鼻咽癌也被称为“广东瘤”。EB病毒感染是鼻咽癌最重要的生物致癌因素，曾木圣教授团队多年来一直致力于EB病毒感染上皮细胞的受体和致瘤机制的研究。在早期研究中该团队成功构建鼻咽上皮细胞高效感染模型并鉴定出多个EBV感染上皮细胞的关键宿主蛋白，包括EPHA2、NRP1和NMHC-ⅡA等，为充分揭示EBV感染上皮细胞的机制和后续阻断疫苗的研发奠定重要基础。

该研究通过对鼻咽上皮细胞EBV高效感染模型进行表达谱分析发现，EBV感染导致INSL5表达上调。功能研究发现INSL5促进细胞的增值和侵袭转移能力，敲低或者使用抗体中和其受体GPCR142能够逆转这一现象，表明INSL5是通过自分泌途径作用于自身受体发挥促肿瘤功能。机制上，INSL5通过激活STAT5通路促进糖酵解相关基因的表达，进而影响细胞糖代谢重编程。研究者通过中和抗体阻断INSL5与受体GPCR142之间的结合，发现INSL5-GPCR142轴可以作为鼻咽癌个体化治疗的靶点。进一步利用团队自研试剂盒对多中心大样本鼻咽癌患者及正常人血清中INSL5的表达情况分析，发现INSL5在鼻咽癌患者血清中高表达；血清中高表达的INSL5可以作为鼻咽癌诊断和预后预测的标志物。该研究对于揭示EBV感染诱导肿瘤细胞代谢重编程的机制具有重要意义；同时鉴定了用于阻断INSL5和受体结合的中和性抗体，对鼻咽癌个体化靶向治疗具有重要意义。

据悉，中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授，北京生命科学研究所隋建华教授，浙江省肿瘤医院凌志强教授和梧州红十字会郑裕明教授为本文的共同通讯作者，该工作主要由李世兵博士后、刘颜颜医师、袁莉助理研究员和季明芳教授合作完成，合作团队对本研究的关键性抗体制备，多中心标本及临床信息收集等方面做出重要贡献。

原始出处：

Shi-Bing Li, Yan-Yan Liu, Li Yuan, et al.Autocrine INSL5 promotes tumor progression and glycolysis via activation of STAT5 signaling.EMBO Mol Med. 2020 Jul 12;e12050. doi: 10.15252/emmm.202012050.