新形势下中国医药研发的现状和趋势

近年来，中国生物制药行业飞速发展，已经成为全球第二大市场，这背后离不开技术的进步和政策的加持，尤其是监管层面的不懈努力。这体现于几个方面：一是跨部委的联合，主要表现在国家药品监督管理局的改革、药品的定价与采购以及即将实行的根据诊断付费，从深层次上为中国医药行业发展创造了良好的环境；二是跨部委的全球医药开发，通过在全球开展新冠疫苗临床试验，超过十几个国家已经在批准或使用中国的新冠疫苗，为人类的公共卫生安全做出了贡献，改变了此前中国虽是疫苗最大市场，却没有全球化供应疫苗的窘境；三是专利保护措施的加强，改善了中国的投资环境。

“我们看到，市场监督管理局和CDE的监管思路已经发生了非常正面并具有深远意义的重大变化，这包括科学领导的观念、机构的运作、内外部的沟通、流程程序的优化、资源配置、提高监管效率等等。这也是短短两年内，将近40种临床急需药物得以在中国迅速获批上市的重要原因。” 精鼎医药亚太区研发战略咨询副总裁李长青表示。

基于临床需求的药物研发

自2015年以来，鼓励以临床价值为导向的药物研发创新的政策法规陆续出台，中国创新药物的研发逐年递增。据2019年7月药审中心发布的药品审评报告显示，一类创新药从2016年的90个增加至2019年的319个，适应症覆盖了以肿瘤为主的各个领域，以满足迫切的临床需求。

“在优化审评审批流程方面，药监系统提供了一系列加快上市的路径鼓励临床急需的药物创新研发，包括2018年出台的《临床急需境外新药审评审批工作程序》和2020年的突破性治疗、附条件批准、优先审评审批程序三个政策，为临床急需的本土原创新药、中国改剂型药物和境外已上市药品进入中国提供了加速上市流程。”精鼎医药亚太区研发战略咨询技术副总裁李娅杰表示。

2018年10月23日，药监局和卫健委联合发布关于临床急需境外新药审评审批程序的公告，推动近十年来已在欧、美、日上市却未在我国上市的临床急需的罕见病、危及生命的、缺乏有效治疗手段的、具有明显临床优势的药品上市。截至2020年底，已有三批临床急需境外新药名单公布，涉及73个药物，体现了急患者之所急，急临床之所需，以及国家对于新药审批的重点关注。

突破性治疗药物审评审批程序自2020年7月颁布至2020年12月31日，共有21个产品被纳入，主要为临床急需的肿瘤药物。申请人可在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前申请适用突破性治疗药物程序，CDE会优先配置审评资源进行沟通，指导并促进药物研发。

同在2020年，药审中心第一次以明确的规范性法规条文的形式出台了附条件批准程序相应的政策和要求。基于临床的急需性，申请人在履行特定的条件下，可以基于替代终点、临床终点、中间终点或早期临床试验而批准上市。目前，药审中心已经附条件批准了一些药物，包括罕见病药物和肿瘤药物，比如普乐沙福、泽布替尼、甘露特钠等。

优先审评审批程序即对于有明确临床价值的药物可以优先审评审批。相较200个工作日的常规审评时限，优先审评审批给予了130个工作日，尤其对于列入三批急需目录中的罕见病药物只有70个工作日，大大加速了临床急需药品的上市。据CDE《2019年度药品审评报告》显示，在已纳入2019年优先审评的注册申请中，具有明显临床价值的新药占比达34%。截至2020年12月31日，已有1213个品种纳入优先审评。

“不仅在审评审批流程方面，药审中心从技术要求上也鼓励基于临床需求加速药物的研发和创新。为了从具体执行的层面帮助企业合理地基于临床需求开展药物研发，药审中心去年一年出台了100多个指导原则，而2019年之前总共只有204个指导原则。” 李娅杰说道。

根据新的注册分类及申报资料要求，改良型新药应当比改良前具有明显的临床优势。2010年发布的指导原则明确指出“临床优势”即能够满足患者未被满足的临床需求，比如提高疗效，在不降低疗效、不增加新的安全性风险的前提下改善安全性，增加依从性等，并明确要求需要经过临床试验证明临床优势。

对于境外已上市境内未上市药品，药审中心去年10月出台了新的临床技术要求，要求基于临床需求评价，包括疾病在中国的流行病学现状、疾病严重程度以及治疗手段，同时分析国外的数据、种族差异，从而根据中国患者的获益风险评估判断药物应该进行全套的临床试验还是桥接性临床试验，甚至附条件批准上市，即上市时免在中国进行临床试验，上市后进行承诺临床试验等。

李娅杰表示，自2015年以来，中国的药物研发展现了蓬勃的生机，机遇和挑战并存。药物研发已经围绕临床需求展开，通过分析中国的疾病治疗现状、产品的特点、临床治疗趋势，不断地优化、调整产品的研发策略，并呈现多学科合作的特点，以满足患者未被满足的需求。

以患者为中心的临床试验正成为趋势

临床试验是药物研发的重要环节，据全球一项著名的调研报告显示，临床试验的过程中仍存在诸多挑战。以每年开展4万多个临床试验的美国为例，85%的临床试验无法留住足够的受试者，80%的临床试验延期是因为难以按时招募到足够的受试者，70%的潜在受试者距离最近的临床机构的路程超过2个小时，30%的受试者选择了中途退出临床试验，患者和医生之间的及时沟通的需求难以得到满足。

“造成这一现状的原因主要是由于制药行业被严格监管，相对保守，临床试验的设计和革新的速度相对缓慢，患者的经济状况、认知和所在地区的基础信息建设受限导致参与临床试验并不方便。此外，由于2020年新冠疫情的全球爆发，使得很多临床试验暂停或终止。” 精鼎医药研发战略首席顾问高杨博士表示，引入新的模式从而提高临床试验的效率已经迫在眉睫，以患者为中心开展去中心化的临床试验服务正成为一个重要的突破方向。

区别于传统的需要患者到临床机构参加试验的中心化模式，去中心化临床试验则是指患者不必在临床机构接受临床试验的各项操作，而是在患者的家里或社区开展临床试验。目前这一概念还没有大规模应用，仍存在着诸多挑战，需要为这种新型的定制化临床试验设定一套标准，确保临床试验的质量和患者的安全保障。

据悉，去中心化的临床试验是精鼎医药目前重点布局的方向之一。“精鼎医药在这一领域已经积攒了多年的丰富经验，能够提供包括临床试验的设计、整体的实施策略、以患者为中心了解患者的想法，并可为已经开展的和正在打算开展的临床试验提供前瞻性的解决方案以应对全球疫情带来的挑战。” 高杨博士说道。

精鼎医药根据调研发现，从传统临床试验完全转变为去中心化的临床试验目前还不太现实，采取混合型的临床试验或是可行的路线。传统临床试验中，患者需要完全在临床机构完成给药、服药、监测、检验等临床试验全过程，而混合型的临床试验则是部分项目在临床机构完成，部分项目在家里或社区完成。例如临床检视可在临床机构和家里、社区分次完成，而有些必须在医院实施观察和紧急处理的疾病必须在临床机构进行。

高杨博士表示，开展去中心化的临床试验，需要重点关注患者安全和患者体验、临床数据的可靠性以及加强患者招募、降低患者脱落率。具体表现为始终以患者安全为第一，准确判断患者是否适合开展去中心化临床试验，并整合跨领域的专业队伍来共同制定并且实施以保证高质量的研究和数据，同时需要专业的物流公司将试验用药配送直达患者，还要拓展临床试验的公众获知渠道，让更多患者了解试验详情得以入组。

2020年，DIA中国数字健康社区组织了来自医药公司、CRO公司、医疗机构、律所等相关领域的专家，撰写了《远程智能临床试验蓝皮书》。该蓝皮书指出，2020年是中国数字化临床试验元年。一方面，远程智能临床试验迸发出蓬勃生机，远程医疗、数字化受试者招募、远程知情同意、eSource应用、药物直送、上门护士以及就近医疗机构等业务模式从理论走向实践；另一方面，中国在临床试验模式的探索仍在初期阶段，仍然需要更多的学习国际经验，同时也要探索适合中国国情的实践方法。

作为该蓝皮书审评专家/顾问之一的高杨博士表示，中国目前还处于远程临床试验的发展阶段，中国药监法规也对此持开放态度，需要基于现有模式进行突破和多方面沟通，要达到成熟阶段还需要数字技术完全成熟并与临床试验完美结合。此外，他还强调，拥抱远程智能临床试验并不意味着完全放弃传统临床试验，在现阶段仍以传统临床试验为主，即使新方法和新模式成熟了，也各自有其特定的应用场景。远程智能临床试验应保持与传统临床试验相同的质量标准，甚至高于后者。在此基础上才能积极利用新兴的信息化技术，融合与改良传统临床试验的质量体系，逐步实现以受试者为中心的临床试验，降低新药研发周期和成本，让患者实质受益。