黄峻：2014心力衰竭领域热点回顾

伴随着新年的钟声，2015年已向我们款款走来，回首2014年，心力衰竭（心衰）领域学术成果颇丰。陆续颁布的研究结果令人振奋，对未来的心衰临床处理和研究发展方向也很有启发，本文对2014年心衰领域的研究进展做一回顾，以期引发读者思考。

一、新颁布的指南

1.中国心衰诊治指南2014

（1）确定了慢性收缩性心力衰竭（HFrEF）的7种主要药物，可改善患者预后的有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。可改善心衰症状的药物有利尿剂和地高辛。同时，新指南推荐应用伊伐布雷定，可降低因心衰导致的住院。

（2）确定了HFrEF的治疗流程基本方案为利尿剂和由ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂3种药物组成的“金三角”用药策略。在应用了“金三角”策略后仍有症状的患者，可加用伊伐布雷定和/或地高辛。伊伐布雷定适用于静息心率≥70次/min的窦性心律患者，地高辛适用于左心室射血分数（LVEF）≤45%患者。

（3）心脏再同步化治疗（CRT）的适应证扩大至纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ级，但主要推荐用于有完全性左束支传导阻滞并伴有显著QRS波增宽的窦性心律患者，并要求在实施前有3～6个月规范的药物治疗。

（4）对急性心衰的治疗提出了新的诊断和治疗流程。新推荐托伐普坦可应用于其他利尿剂（单用或联用）疗效欠佳、伴低钠血症或肾功能损害的心衰患者。对重症患者积极推荐应用器械治疗，如机械辅助呼吸[包括体外膜肺氧合、主动脉内球囊反搏（IABP）、左心室辅助装置等]。终末期心衰可考虑实施心脏移植。

（5）B型利钠肽（BNP）及N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）动态监测评估心衰治疗效果获推荐。有效标准为治疗后测定值较基线降幅≥30%，可作为临床评估的辅助方法。

（6）慢性舒张性心力衰竭诊断标准更新。新标准内容包括：须符合心衰的临床特点、流行病学和人口学特点，以及BNP/NT-proBNP轻至中度升高。

2.欧洲好声音——2014《肥厚性心肌病（HCM）诊治指南》

这是欧洲心脏病协会（ESC）首部关于HCM的指南。内容丰富，包括了影像、基因的评估，经皮或外科手术的干预，器械植入以及药物治疗。常规推荐做12导心电图和48 h动态心电图。首次评估应做二维超声心电图和多普勒超声心动图（包括坐位、半卧位，静息状态和乏氏动作下），以发现和测量压力阶差。必要时应做心脏磁共振影像检查。左室流出道梗阻定义为压力阶差＞30 mmHg，如≥50 mmHg则可认为具有明确临床诊断意义，此类患者药物应用至最大耐受剂量后心功能仍为Ⅲ～Ⅳ级，可实施室间隔切除术。

该指南的最大亮点在于推荐了心脏性猝死（SCD）的风险评估方法，采用简单的临床指标，如最大室壁厚度、左心房直径、左室流出道压力阶差、SCD家族史、非持续性室性心动过速，无其他原因可解释的晕厥，以及年龄，可实时评估患者5年SCD风险，对风险≥6%、预计生存时间≥1年的患者应植入心律转复除颤器。首次评估后每过1～2年及临床状况变化时应再次评估。

二、慢性心衰的药物治疗

1.PARADIGM-HF研究：新药LCZ696治疗HFrEF有效

这是一项随机多中心双盲安慰剂对照的临床研究，共入组8442例心功能Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≤35%的患者。结果证实，在标准治疗基础上LCZ696组（200 mg）较之依那普利组（10 mg），主要终点（心血管病死亡或心衰住院率）和全因病死率均显著降低，生活质量显著改善，咳嗽、高钾血症和肾功能损害、因各种不良反应而停药的发生率均较低，血管性水肿发生率也较低。低血压较多见，但停药率并未因此而增加。

该药在化学结构中包含ARB类药物缬沙坦和AHU-377（sacubitril）两种成分，即具有2个作用靶点，前者可阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，后者通过抑制内啡肽酶的作用，使BNP等血管活性肽物质水平显著升高。该研究证实，临床应用LCZ696是有效和安全的，未来有望取代ACEI/ARB，也为新的心衰治疗药物研发指引了方向。

2.CONFIRM研究：静脉补充铁剂治疗慢性心衰有效

慢性心衰伴贫血较为常见，也是预后不良的临床表现。该研究入选慢性心衰伴铁缺乏患者304例，铁缺乏定义为血清铁蛋白水平＜100 μg/L，或100～300 μg/L（转运饱和＜20%）范围内，共治疗52周。研究结果表明，静脉给予羧基麦芽糖铁剂治疗组和盐水对照组相比，在24周时，治疗组患者6 min步行距离增加，NYHA心功能分级改善，因心衰病情恶化导致的住院率减少，提示伴铁缺乏的心衰患者补充铁剂可显著改善心功能、症状和生活质量。

3.SODIUM-HF研究：限钠有益

心衰患者是否需要限制钠摄入仍有争议，这是一个小样本探索性研究，在基本饮食要求下（糖类占50%～55%，蛋白质15%～20%，脂肪25%～30%，饱和脂肪＜7%），低钠组（摄入量1500 mg/d）和中度摄入钠组（2300 mg/d）相比BNP显著降低，患者生活质量明显提高。研究结果表明，限钠对心衰治疗有益，且是安全可行的。

4.ASTRONAUT试验：事后分析

该研究的整体结果是阴性的，试验对患者出院后作分析，结果表明，非糖尿病患者应用肾素抑制剂阿利吉仑似有一定获益，可降低患者出院后再住院率。非糖尿病组较糖尿病组NT-proBNP、肌钙蛋白Ⅰ、血浆肾素、醛固酮水平均显著降低，低血压、肾功能损伤或肾功能衰竭发生率虽增加，但停药率并未增加。

三、心衰的器械治疗

1.MORE-CRT研究：4极心室导联可提高CRT疗效和安全性

共入选1068例实施CRT的心衰患者，评估新研制的4极左心室导联（可产生10个左心室起搏图形）的疗效。6个月的研究结果表明，无合并症患者4极导联和双极导联（只能产生3种图形组）相比，风险降低40.8%，主要获益为手术中并发症显著减少。

2.NECTAR-HF研究：迷走神经刺激术（VNS）治疗心衰无效

该研究采用假手术对照，首次评估右侧VNS的安全性和疗效。96例心衰患者在颈部接近右侧迷走神经处植入VNS装置。6个月后VNS组与对照组比较，各项客观终点无差异，主要终点（左室收缩末期直径）和二级超声心动图、运动能力、心衰生物学指标NT-proBNP均无显著改变。

3.ANTHEM-HF研究：VNS或可改善心功能

该研究在印度10个医疗中心进行，共入选60例HFrEF患者，随机接受在左侧或右侧植入VNS装置。结果证实，低强度长期VNS治疗是可行的，患者能良好耐受。6个月结果显示，治疗后较基线值LVEF平均增加4.5%，左室收缩末期容量降低4.1%，NYHA分级较基线明显改善占77%。这一研究结果与NECTAR-HF结果相悖。未来对此种治疗的长期疗效和安全性需开展更多研究进行评估。

四、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）

在2014年的各个国际心脏会议上，HFpEF备受关注，以专题讨论、辩论、病例报告等方式进行了深入交流，下文概括一些专家的观点。

1.HFpEF的流行病学与病理生理机制

HFpEF患病率仍在增加，预计至2020年，患病比例在住院心衰患者中可占2/3。与HFrEF不同，本病的生存率近20年来并无改变。

该病的病理、生理机制仍不清楚。一种意见认为，本病代表了向HFrEF转变的阶段，即将HEpEF和HFrEF看作心衰的两个不同阶段，早期表现为HFpEF，随病情进展表现为HFrEF。另一种意见则认为，这是两种截然不同和独立的疾病，其证据是两者心腔和左心室重构的类型，以及心脏超声上显示的心脏结构改变的状况均存在显著差异。HFpEF左心室腔大小正常或接近正常，心室壁增厚，呈向心性重构，而HFrEF左心室腔显著增大，室壁变薄呈离心性重构。

2.HFpEF的诊断和临床治疗

目前HFpEF的诊断较困难，缺乏可靠的生物学标志物作为诊断依据。BNP/NT-proBNP是一种反映心脏扩大和室壁紧张牵拉程度的指标，在心腔（尤其是左心室）扩大时升高，而HFpEF左心室不大，这一标志物往往不高或仅轻度升高。目前诊断主要依据心衰的症状和体征、LVEF，以及存在心脏结构性改变和/或舒张功能障碍的证据，而老年人心衰的主要症状如气急，常与其他疾病（如呼吸道感染、心肌缺血等）相混淆。

迄今为止，临床尚无循证方法治疗HFpEF，也无药物可改善患者的预后，这在医学飞速发展的时代很罕见，并让HFpEF成为心衰领域最大的待解答谜团之一。

五、急性心衰的相关研究

1.IMPELLASTIC研究

旨在评估新的辅助循环支持装置（Impella-LA5）的疗效，既往研究结果似乎显示效果较好。研究对象为急性心肌梗死伴心原性休克患者，并与IABP加正性肌力药物治疗效果进行比较。结果发现，LA5并未改善血流动力学指标、1个月的LVEF指数，且存在多种合并症。该研究存在一定局限性，入组样本量也较小。

2. 奈西立肽治疗心衰的荟萃分析

2004年前曾有一些临床研究，其中样本量较大的有7项。对这些研究曾做过4次荟萃分析，其中2项荟萃分析提示，该药有可能增加病死率和诱发肾功能损伤。为此，一个独立的专家委员会审读了各项研究和荟萃分析材料，最终并未认定对该药的以上质疑，但同时也要求继续开展大样本量的临床研究，由此开展了ASCEND-HF研究。该研究最终为中性结果，患者症状虽有所改善，但差异不具有统计学意义，不过，此研究并未发现该药对患者病死率和肾功能的不良影响。

一项新的荟萃分析包括了ASCEND-HF和ROSE-HF试验以及此前的研究，旨在评估该药对急性失代偿性心衰患者临床结局的影响，包括病死率、因心衰造成的再住院率、血压和肾功能。其中10项研究报告了30 d全因病死率，ROSE-HF试验报告了30 d和60 d的病死率，结果均未见差异。5项研究报告了患者30 d再住院率，差异不具有统计学意义（OR 0.88，95%CI 0.67～1.16）。不过，PROCATION试验中，奈西立肽与对照组相比，可显著降低因心衰的再住院率（OR0.36，95%CI 0.13～0.96）和住院天数。此外，奈西立肽组低血压发生率增加。

鉴于上述结果，笔者认为奈西立肽缺少对急性失代偿性心衰治疗主要临床有益结局的证据，有症状的低血压和肾功能下降的风险增加，临床上可继续推荐使用，但不宜用作初始治疗。

六、β受体阻滞剂的相关研究

1.心衰合并心房颤动

近期发表的一项荟萃分析认为，β受体阻滞剂未降低心衰合并心房颤动患者的全因病死率，故不应列为改善预后的基础用药，也不应优于其他可控制心率的药物。该分析的临床价值有限，慢性心衰伴快速心室率心房颤动，如不考虑转复为窦性心律，需控制心率。其使用药物的顺序为β受体阻滞剂、地高辛和胺碘酮。β受体阻滞剂为首选。该药被誉为慢性心衰治疗的基石，可降低患者全因病死率约35%，降低SCD率约45%，尚无其他药物可以取代。合并心房颤动患者的卒中风险显著增加；由于加用口服抗凝药如华法林，增加了出血倾向，华法林和众多心血管药物均需要经肝细胞线粒体P450同工酶3A4途径代谢，还可能增加了该药与其他药的相互作用，进一步加剧此类患者的出血风险，这些均不是β受体阻滞剂能防治的。此种状况说明，慢性心衰如出现心房颤动，应注重综合治疗，而β受体阻滞剂作为基础抗心衰治疗药物仍是不可或缺的。

2.老年人应用β受体阻滞剂优化治疗同样获益显著

556例老年患者（平均81.9岁）、平均LVEF为28%。根据药物使用剂量，计算与目标水平（相当于卡维地洛50 mg/d，比索洛尔10 mg/d）比较所达到的百分比（BB%）。将BB%变量分为3组（无BB%、＜50%剂量或≥50%剂量），结果得出的病死率为0.84%，心血管事件的风险比为0.93；β受体阻滞剂的剂量每增加10%，直至靶剂量，患者病死率可降低10%～21%，死亡或因心衰/或室性心律失常住院率降低3%～11%（西班牙A.M.Romero等）。

3.用于肺动脉高压（PAH）安全有效

18例PAH患者在优化药物治疗基础上分别接受比索洛尔（10 mg/d）或安慰剂（4片），经洗脱期再交叉治疗6个月。最终用量分别为（4.4±3.2）mg和（2.7±1.4）片。治疗组平均心率降低12次/min。右心室射血分数增加2.93%，临床症状显著改善（荷兰K. De Boer等）。

七、其他研究

1.干细胞治疗慢性心衰疗效仍不明确

一项新的小样本研究（MSC-HF试验）（n＝59）显示，干细胞组和对照组相比，LVEF、左室收缩末期容量轻至中度改善，但临床事件无变化。在治疗后，两组患者心功能NYHA分级和6 min步行距离均较治疗前改善，但两组间差异无统计学意义。

2.心脏移植评估排异反应研究

终末期心衰需进行心脏移植，近十年来，心脏移植手术成功率和长期生存率均显著提高。但移植后排异反应仍是一个困扰临床的问题。新近的研究表明，MicroRNAs（miRNAs）作为心排异的生物标志物或是未来临床的新希望，值得开展更多深入的探索。