短期胰岛素强化治疗模式的发展和应用

传统观念认为，新诊断2型糖尿病患者，无论血糖高低，都需要按照阶梯式药物治疗模式给药，胰岛素往往是在口服药联合治疗后血糖仍然不达标的情况下才会启用。但这种阶梯式药物治疗模式可能延误了部分血糖很高患者的治疗。近年的观点认为，对新诊断2型糖尿病患者进行早期短期胰岛素强化治疗具有独特的优势，对β细胞功能恢复和改善具有积极作用。

发展：积累证据

2型糖尿病患者早期使用胰岛素的最初探索发生在上个世纪末。1997年，土耳其学者伊尔科瓦（Hasan Ilkova）等报告了对13例新诊断2型糖尿病患者进行短期胰岛素强化治疗的结果，其中约半数（n=6）患者在2年内仅通过饮食控制和适当运动就可以使血糖控制在理想范围，这为2型糖尿病的治疗开辟了新思路。

在这之后，世界各国医师和研究者在2型糖尿病早期强化治疗、保护和恢复胰岛素分泌功能等方面做了众多大胆尝试。其中，2004年，加拿大的瑞安（Edmond Ryan）等对16例新诊断2型糖尿病患者采用2~3周的每天多次胰岛素注射（MDI）治疗，治疗后及随访1年时患者口服葡萄糖耐量试验（OGTT）胰岛素曲线下面积明显改善，7例患者获得血糖缓解。我们使用持续胰岛素泵皮下注射（CSII）对126例新诊断的2型糖尿病患者短期强化治疗，12和24个月的糖尿病缓解率分别为47.1%和42.3%，且病情缓解组稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）明显升高。这些临床观察研究（循证医学证据C级）提示2型糖尿病早期短期胰岛素强化治疗可以诱导病情缓解。

2008年我们发表在《柳叶刀》（Lancet）杂志的研究[2008，371（9626）：1753]对382例新诊断2型糖尿病患者使用胰岛素或口服药进行强化治疗，治疗在血糖恢复正常并维持2周后停止，之后患者只进行饮食和运动调整，并且在研究前后进行静脉糖耐量试验，以评价胰岛β细胞第一时相分泌功能。结果显示，与口服降糖药组相比，早期胰岛素强化治疗组1年血糖缓解率更高：胰岛素泵组为51.1%，MDI组为44.9%，口服降糖药组则为26.7%，且代表β细胞功能的胰岛素第一时相分泌情况在胰岛素治疗组显著改善，而在口服降糖药组则明显下降。

目前已有充分证据表明，对于存在严重高血糖的新诊断2型糖尿病患者，进行短期强化胰岛素治疗能诱导长期血糖控制。2013年，克雷默（Caroline Kramer）等发表的一项荟萃分析表明，短期胰岛素强化治疗可诱导部分新诊断2型糖尿病患者较长期的血糖缓解，并改善2型糖尿病的主要病理生理机制，体现为HOMA-β和稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）明显改善（循证医学证据A级）。

在新诊断糖尿病患者中给予胰岛素注射治疗，能否被患者接受呢？林维（Ildiko Lingvay）和奥普斯丁（Christine Opsteen）等的两项研究显示，新诊断2型糖尿病患者给予短期胰岛素强化治疗后，患者的治疗满意度和生活质量评分都远高于治疗前，证明患者能够很好地接受短期胰岛素强化这种治疗方式。

应用：为指南完善提供了确切的临床证据

相比传统的阶梯式疗法，早期短期胰岛素强化治疗能使新诊断2型糖尿病患者β细胞功能更好地恢复并得到维持，同时及时消除“代谢记忆”效应，在减少长期慢性并发症方面获益。这一治疗理念正在逐渐被越来越多的医师和患者接受。大量循证医学证据也直接推动了2型糖尿病治疗指南的变迁。

美国临床内分泌医师协会（AACE）2009年发布的糖尿病指南明确提出，对于生活方式干预后糖化血红蛋白（HbA1c）水平仍然＞9%的初发患者，可以直接启用胰岛素治疗。

而在今年，中华医学会糖尿病学分会（CDS）发布了最新的专家共识——《新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗专家共识》。在该共识中，不仅阐述了我国新诊断2型糖尿病患者的特点和短期胰岛素强化治疗获益的证据，还为一线临床医师提出了具体的治疗建议，如采用该疗法的血糖控制目标和疗程、疗程结束后的后续治疗和监测方案等。该共识推荐，对HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1 mmol/L的新诊断2型糖尿病患者使用短期胰岛素强化治疗。对于短期治疗的疗程，现有研究中多数采用2～3周的疗程，少数延长到3个月。结合临床，共识推荐治疗时间在2周至3个月为宜，治疗目标是空腹和餐后2小时血糖达标，不以HbA1c达标作为治疗目标。

综合国内外多个相关临床研究可见，尽管目前可以用来进行胰岛素强化治疗的方案很多，包括CSII、MDI和预混胰岛素每天注射2或3次方案，但是比较不同胰岛素强化方案疗效的研究较少。有研究发现，CSII与MDI相比，在血糖控制和糖尿病缓解率方面没有明显差异。2010年，韩国发表的一项回顾性分析发现，与MDI相比，预混胰岛素在血糖控制和糖尿病缓解率方面也没有明显差异。因此我们认为，在胰岛素强化治疗方案的选择方面， CSII、MDI或预混胰岛素每天注射2或3次的方案均可以根据实际情况选择。

当然，对新诊断2型糖尿病患者提供短期胰岛素强化治疗前，临床医师和教育护士应该向患者提供详细充分的糖尿病和胰岛素应用方面的知识，以及方案结束后的监测和后续治疗方案的指导，以加强患者对疾病治疗的信心和管理能力，进而提高短期胰岛素强化治疗的效果。

■结语

新诊断2型糖尿病患者的起始治疗方案与其预后密切相关，短期胰岛素强化治疗对于部分血糖较高（HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1 mmol/L）的新诊断2型糖尿病患者有明显益处，并已在临床上较广泛开展。当然，临床上仍需要更多研究来了解不同治疗疗程间是否有差异、影响患者缓解率的因素以及如何预测哪些患者可能获得缓解等。近年来，关于2型糖尿病治疗已经取得了较大进展，其中基于肠促胰素的2型糖尿病药物方案已在临床上应用多年，而手术治疗2型糖尿病在各国较广泛开展。这些临床治疗方式不仅取得了很好的临床疗效，也从多个角度提示2型糖尿病病情的可逆性，促使我们在制定新诊断2型糖尿病患者个体化治疗方案时考虑在血糖达标之外的更多需求，特别是临床缓解的可能性。因此，亟需开展更多的临床研究积累临床证据，以指导我们的临床工作，服务于广大患者。