索法酮的药理作用与临床应用

胃黏膜具有一系列自身防御和修复机制，胃壁细胞分泌功能与胃黏膜防御功能之间保持着平衡状态，一旦两者失去平衡，便会引起胃溃疡。治疗胃炎和胃溃疡的药物主要分为抑酸剂和胃黏膜保护剂两大类，起缓解症状和促进溃疡愈合作用。随着H2受体拮抗剂和PPI的广泛应用，消化性溃疡的治愈率显著提高。但一项研究发现，最大径＜10mm的溃疡经单一抑酸治疗后，治愈率可达90%；而最大径＞10mm或更大的溃疡治愈率仅50%。这说明抑酸剂治疗只能降低致病因素对黏膜的侵袭力，不能增强黏膜自身防御 功能，因此不能全面治疗胃溃疡。亚洲人群胃体壁细胞泌酸功能减弱，腺体萎缩发生率明显高于西方人群，胃溃疡患者多伴萎缩性胃炎，低胃酸分泌性胃溃疡发生率高，所以合理保护胃黏膜显得更加重要。Tamawski等研究发现，胃溃疡经过抑酸和H.pylori根除治疗后，虽然胃镜检查显示溃疡处愈合，但是组织学和超微结构却存在显著异常，表现为黏膜层变薄、无功能结缔组织填充、腺体减少、胃腺扩张和排 列紊乱等。异常组织结构使黏膜对侵袭因子的防御能力降低，抑酸剂并不能改变溃疡的自然病程。

随着对消化性溃疡发病机制的深入研究，胃肠黏膜自身防御因子在发病过程中所起的作用越来越受到重视，只有注重胃黏膜组织和功能的恢复，才能获得胃溃疡真正愈合，并降低复发率。研究表明，使用胃黏膜保护剂治疗胃溃疡，近期愈合率与H2受体拮抗剂相似，但远期复发率明显降低。前列腺素被认为是胃黏膜防御结构中重要的细胞保护调节因子，索法酮是我国目前唯一批准上市的治疗胃炎和胃溃疡的前列腺素分解酶抑制剂类药物，通过抑制前列腺素代谢酶活性使胃黏膜中前列腺素含量增加。在根除pylori和抗溃疡治疗基础上应用索法酮，既可促进胃黏膜腺体密度和结构恢复，增强黏膜防御、修复作用，又能使损伤的黏膜上皮修复，黏膜下组织结构修复和重建，从而达到组织愈合的目的，降低远期复发率。

索法酮是在传统植物药广豆根中分离得到的一种化合物，能够通过抑制15-羟基前列腺素脱氢酶，增加胃黏膜内源性前列腺素的生成。前列腺素作为保护胃黏膜细胞的重要物质，起到扩张血管增加黏膜血流量，促进胃黏液-碳酸氢盐分泌，抑制肥大细胞脱颗粒和白细胞黏附，稳定溶酶体，抑制胃酸分泌等重要作用，并能增加构成胃壁的有效成分一硫酸化黏蛋白含量，促进胃黏膜的修复，利于溃疡愈合。索 法酮还能通过促进胃黏膜上皮细胞中的核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）-血红素加氧酶（heme-oxygenase，HO）-l通路活化增加血管内皮生长因子含量，促进上皮细胞再生。此外，还可促进胃黏膜内皮细胞和成纤维细胞中成纤维细胞生长因子释放，使胃黏膜损伤部位微血管和肉芽组织再生。同时，能清除所致自由基增加和炎性细胞因子的表达与释放。

一、索法酮增加前列腺素E2含量

索法酮通过抑制15-羟基前列腺素脱氢酶，增加胃组织内前列腺素E2含量，在保护胃黏膜方面起重要作用。促进胃黏液和碳酸氢盐分泌，抑制胃酸分泌，并改善黏膜血流、稳定溶酶体和维持黏膜巯基化合物含量，刺激黏膜表层活性磷脂的释放，改善胃黏膜血液循环，抑制炎性介质，在胃黏膜损伤保护和修复方面发挥重要作用。当前列腺素E2与壁细胞膜上相关受体结合后，能够与抑制性鸟苷三磷酸调节蛋白连接，从而抑制经H2受体相关鸟苷三磷酸调节蛋白所激活的腺苷环化酶活性，降低壁细胞内环磷酸腺苷含量，进而抑制组胺刺激壁细胞分泌胃酸。胃黏膜黏液层是一道阻止胃蛋白酶弥散的物理屏障，碳酸氢盐则是保持胃液与中性黏液间高pH梯度的缓冲层，此外黏液还起着限制细菌进入黏膜表面上皮组织的作用。前列腺素E2通过对胃黏膜黏液-碳酸氢盐屏障的正向调节，有效增加黏膜血流量，促进黏膜修复。索法酮通过增加前列腺素E2的含量，稳定溶酶体，维持黏膜巯基化合物含量，以及刺激胃黏膜表面活性磷脂分泌，增加黏膜表面黏液厚度，加强胃黏膜屏障的疏水活性，可以抑制胃腔内氢离子（H+）反渗和其他水溶性有害因子的侵袭，排斥同为阴离子的HC03-向胃腔内扩散，在黏液凝胶层内形成pH梯度，维持胃黏膜上皮细胞表面接近于中性的微环境，有利于表面整复和细胞损伤后修复。胃黏膜上皮细胞维持正常生理功能需要黏膜下血流提供足够的能量物质，丰富的血流还能及时带走反弥散进入黏膜的H+和有害代谢产物。因此，正常黏膜血流具有非常重要的生理意义。索法酮可显著增加胃黏膜血流量，保护胃黏膜的完整性，预防胃溃疡的发生，并加速溃疡愈合。此外，索法酮还能够通过增加前列腺素E2含量抑制肥大细胞与白细胞黏附，抑制细胞毒性物质如血小板活化因子和TNF，减轻炎性反应，促进溃疡愈合。

二、索法酮促进胃黏膜修复

Igarashi研究发现，吲哚美辛能减少大鼠胃上皮细胞RGM-1中前列腺素E2水平，且呈剂量依赖关系，而索法酮能纠正吲哚美辛引起的前列腺素E2减少，表明索法酮能治疗NSAID所致前列腺素E2减少所引起的相关性胃炎和胃溃疡。索法酮除通过抑制15-羟基前列腺素脱氢酶，增加前列腺素E2含量，促进胃黏膜修复与溃疡愈合外，还能够增加血管内皮生长因子含量，增加胃黏膜蛋白分泌，促进上皮细胞再生，清除由H. pylori所致的自由基增加与炎性细胞因子的表达和释放。索法酮可以增加大鼠胃上皮细胞RGM-1中HO-1表达，而HO-1的诱导与Nrf2核转运有关。Nrf2是一种新型转录因子，索法酮可诱导其产生从而上调HO-1。在RGM-1细胞中添加HO-1抑制剂或HO-1小干扰RNA，可抑制索法酮诱导血管内皮生长因子，表明索法酮能通过Nrf2-HO-l激活血管内皮生长因子，从而产生胃肠保护作用。索法酮对HO-1的促进作用还能够抑制巨噬细胞和前脂肪细胞变异，抑制脂肪细胞（3T3-F442A）和巨噬细胞（RAW264.7）间的相互作用。不仅如此，随着其浓度的增加，NO、TNF-a、单核细胞超化蛋白-1的含量逐渐减少，3T3-F442A细胞的分化也受到抑制。Kasinathan等研究发现，索法酮能提高大鼠胃内酪氨酸硫化转移酶活力，且酶活力的提高与索法呈剂量正相关。索法酮通过加速酪氨酸硫化转移酶反应，催化分泌蛋白中酪氨酸基团硫酸化，从而增加胃黏膜黏蛋白分泌。在牛磺胆酸诱导大鼠胃黏膜病变中，索法酮可减轻胃黏膜组织变化，增加胃黏膜腺体层增殖细胞区的细胞增殖活力。索法酮还可以通过抑制尿素酶活力，从而抑制H.pylori菌株的趋化运动和生长。

三、索法酮抗溃疡的临床研究

国外文献报道，索法酮对于有多方面的作用，包括抑制pylori菌株活性，导致pylori变形，抑制H.pylori对胃黏膜的黏附，抑制脂肪分解，且长期使用的安全性已经在临床上得到证实，因此，索法酮可与其他抗菌药物和PPI联用，建立联合治疗方案。在一项临床随机对照研究中，雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素三联疗法联合索法酮治疗pylori感染1周，治愈率显著提高，而联合聚普瑞锌则没有这种疗效。另一项研究显示，三联疗法联合索法酮对根除率与双倍剂量奥美拉唑相当，而不良反应的发生率却明显更低。索法酮联合三联疗法对高尿素呼气试验的患者，能使pylori根除率提高1倍。此外，索法酮对临床症状改善明显优于西咪替丁。因此，索法酮联合传统三联疗法能够有效提高溃疡愈合和pylori 根除率，且不良反应的发生率明显下降。一项国内研究表明，索法酮联合奥美拉唑治疗胃溃疡，其有效率明显高于单用奥美拉唑治疗，且费用更低。

综上所述，胃黏膜的自身防御和修复作用在胃溃瘍的发 病机制中已越来越受到重视，索法酮是前列腺素分解酶抑制 剂类药物，在临床上可以常规应用于胃炎和胃溃疡治疗。

文献来源：中华消化杂志，2016，36（10）：718-720