必看：2016肝癌相关研究进展汇总
2016-12-25 MedSci MedSci原创
2016年11月，肝癌放疗的相关协会，包括中华医学会放射肿瘤学分会、中国生物医学工程学会精确放疗分会肝癌学组与消化系统肿瘤专家委员会、中国研究型医院学会放射肿瘤学分会肝癌学组共同讨论，最终形成原发性肝癌放疗共识。共识对对早中期肝癌患者，如不能进行手术切除或射频消融可考虑局部放疗，特别是SBRT；对中晚期肝癌患者，放疗可以和TACE 或肝动脉灌注化疗或全身药物治疗联合，以提高治疗效果；对于晚期伴
2016年11月，肝癌放疗的相关协会，包括中华医学会放射肿瘤学分会、中国生物医学工程学会精确放疗分会肝癌学组与消化系统肿瘤专家委员会、中国研究型医院学会放射肿瘤学分会肝癌学组共同讨论，最终形成原发性肝癌放疗共识。共识对对早中期肝癌患者，如不能进行手术切除或射频消融可考虑局部放疗，特别是SBRT；对中晚期肝癌患者，放疗可以和TACE 或肝动脉灌注化疗或全身药物治疗联合，以提高治疗效果；对于晚期伴有远处转移的肝癌患者，放疗可以作为姑息减征手段，提高患者生活质量，延长生存期。虽然放疗是肝癌有效治疗手段之一，但仍需前瞻、随机、对照的Ⅲ期研究，以获得更高级别的临床证据，进一步确立放疗在肝癌治疗中的地位。
除了颁布了2016年原发性肝癌放疗共识的颁布，还有哪些与肝癌相关的研究，小M为大家盘点。
【1】Gastroenterology：肝癌肝内转移的异质性和遗传学机制被揭示，对精准治疗提出很大挑战
2016年1月2日，北京大学生命科学学院胃肠病学和肝病学领域国际顶级学术期刊Gastroenterology以长文在线发表了生物动态光学成像中心白凡课题组与天津肿瘤医院张宁团队合作的研究结果。在题为“Variable Extent of Intra-tumor Heterogeneity Revealed by Genomic Sequencing of Multiple Lesions in Patients with Hepatocellular Carcinoma”的论文中，研究人员通过高通量测序手段，深入研究肝癌病人肝内多种类型转移病灶的基因组信息，系统地分析了肝癌病人的肿瘤异质性，刻画了不同病灶之间的克隆进化关系，其结果为肝癌的临床诊断、预后和治疗提供了重要的信息。
此项研究中，研究人员收集10例HBV感染的肝癌病人的43个肿瘤病灶进行基因组研究。经过外显子测序和低深度的全基因组测序，研究人员分析了这些病灶的体细胞突变、HBV插入位点、拷贝数变化等各种基因组变异情况。在同一个病人内部，所有病灶共享的基因突变比例从8%到97%不等，反映出病人不同程度的肿瘤内部异质性。由此提示我们，在一些病人中，单个病灶的测序结果不能完全反映病人肿瘤的基因组特性，这种异质性对肝癌病人的精准治疗提出了很大的挑战。
通过比较病人内部不同病灶的基因组信息，研究人员构建了这些病灶的进化树。研究人员发现，这些进化树的结构揭示出肝癌不同病灶存在明显的分支进化过程。特别是肝内转移和癌栓仅同其对应原位病灶共享一部分基因突变，但是所有卫星病灶和其对应原位病灶都共享约90%的基因突变。这个结果暗示肝内转移和癌栓转移都可能在肿瘤进展早期发生，而卫星病灶则发生于肝癌进展晚期。（文章详见--Gastroenterology：肝癌肝内转移的异质性和遗传学机制被揭示，对精准治疗提出很大挑战）
【2】Cancer Cell：长期睡眠中断可导致肝癌的发生
近日发表于Cancer Cell的一项新的研究表明，小鼠的持续性睡眠剥夺会导致肝脏疾病的发生，并最终导致肝癌的发生。为了模拟慢性睡眠中断或“社会时差”的影响，研究人员将小鼠暴露光和暗周期循环中近2年，最终导致了小鼠的正常睡眠周期长时间的中断。
结果发现这些小鼠发生一系列的疾病，包括皮肤疾病，神经退行性疾病和癌症，而对照组小鼠(正常的光和暗周期)则并未发生这些疾病。实验期间，所有小鼠均接受正常饮食。
雄性和雌性小鼠均在78周龄时进展为HCC（原发性肝癌），虽然在人类中男性HCC的发病率更高（小鼠78周龄相当于人类67-72岁）。90周龄时，96%的时差小鼠发生非酒精性脂肪肝，而仅有近9%的对照组小鼠在此年龄发生HCC。存在时差的小鼠其正常肝功能遭到严重破坏，非酒精性脂肪肝在进展为肝癌前会同时伴有严重的炎症和纤维化。
在探究时差小鼠肝脏中的所有基因的表达后，研究人员发现了一种类似于人HCC的模式。这表明尽管并没有典型的癌基因突变，慢性时差对基因表达有直接作用，包括参与昼夜节律的调节基因（BMAL1，时钟，Per1、Per2和Nr1d1）。胆固醇和胆汁酸通路是机体发挥正常肝功能所必不可少的，但是在时差小鼠中这些均被扰乱。参与感知有毒化合物的核受体CAR被不断激活，而胆汁酸受体FXR则被抑制，这种模式类似于人类的HCC。最后研究人员总结道，正常肝功能中断引起的HCC可以通过针对这些受体的药物来解决。（文章详见--Cancer Cell：长期睡眠中断可导致肝癌的发生）
【3】Elife：中国医生用小苏打“饿死”肝癌获国际同行认可
“癌细胞也需要‘吃’东西才能生存，剥夺它的食物，癌细胞就会死亡。”浙江大学肿瘤研究所教授胡汛说，就是循着这个看似简单的原理，他和研究团队一起发现了“饿死”癌细胞的新疗法，并发表在国际生物和医学领域权威杂志elife上，得到了国际著名肿瘤学者的肯定。
经过多年基础研究，胡汛发现葡萄糖是癌细胞必需“吃”的东西，照理看剥夺葡萄糖癌细胞就会死亡。但实际上葡萄糖供应不足时，肿瘤没有饿死还不断生长。胡汛教授道出了其中奥秘：肿瘤中有大量的乳酸，乳酸解离成乳酸阴离子和氢离子，成为癌细胞的两位“帮手”，让其自身能够根据“食物”的多少决定“消耗”多少。
令人欣喜地是，他们进行的临床研究结果显示：用cTACE治疗了37例病人，18例有效；用TILA-TACE治疗了40例病人，40例有效。而且在这个临床研究中用TILA-TACE治疗的肝癌都是难治型肝癌。
而国际上综合报道，cTACE治疗的平均客观有效率位35%。35%到100%，这样巨大的对比，不仅让国际同行在接受这篇文章时，非常慎重，就连两位教授也一直是带着怀疑在进行这项研究。
“目前初步统计，病人的中位生存期，已超过三年半；后续还需要大样本的随机对照研究，如果证实有效，对肝癌治疗来说，确实是一个飞跃。”两位专家表示。（文章详见--Elife：中国医生用小苏打“饿死”肝癌获国际同行认可）
【4】Cancer Cell：p62，预测肝癌复发的新型标记物
圣地亚哥加州大学医学院Michael Karin教授和同事们指出，肝脏肿瘤切除术后若p62水平很高则肿瘤易复发且患者预后不佳，他们还发现，若没有这种蛋白质的存在，则小鼠模型中不会出现肝癌细胞。Karin博士指出，p62可能是一种评估肝癌复发和治疗效果的有效生物标记物。研究结果发表在Cancer Cell。
美国癌症协会指出，只有肝癌和胆管癌患者5年生存率不到17%，由于肝癌患者的生存率低、预后不佳、不宜早期发现，因此探索检测和预防肝癌的新方法是迫切需要的。
p62的功能是收集细胞代谢废物和携带遭到破坏的蛋白质。它还可以与蛋白质结合,调节细胞生长和存活等过程。研究人员发现，许多肿瘤患者机体的p62水平都会升高，包括肝癌和肝脏疾病癌变前期。
在新的研究中,研究人员检测了接受治疗并完全消除肿瘤细胞的肿瘤患者，最常见的便是肝癌。依据p62的水平将其分为3类，研究人员发现，121名参与者中有79名患者的p62检测为阳性。研究人员对患者的组织样本进行标记后进行不断随访，以评估参与者的肿瘤有无复发。研究人员发现，p62水平高的参与者更易出现肿瘤复发，且生存率降低。通过从国家检索数据库对450名肝癌患者的基因组数据进行分析，研究人员发现了相同的结果。
在下一阶段的研究中,研究人员希望采用小鼠模型以探究p62是通过何种途径促进癌症复发以帮助肿瘤细胞分裂增殖。他们指出，通过对小鼠模型进行实验，他们发现，肝癌复发和病情恶化必须有p62蛋白的存在。
研究人员希望通过研究可以确定将p62作为新的肝癌标记物并试图从p62入手研制新药以降低肝癌的复发率。（文章详见--Cancer Cell：p62，预测肝癌复发的新型标记物）
【5】Cell Res：中国科学家研发肝癌无创早期诊断新技术
日前，北京大学与首都医科大学附属北京世纪坛医院合作，研发出一种肝癌无创早期诊断新技术——甲基化CpG短串联扩增与测序。该技术通过对患者血浆游离DNA中异常高甲基化CpG岛进行全面测序分析，来实现对肝癌的早期诊断，是癌症诊断方法上的一个突破。研究结果发表于《细胞研究》。
CpG岛异常高甲基化是一种非常有前途的肿瘤标志物，通过检测血液中携带异常高甲基化CpG岛的游离DNA而发现早期癌症，但一直进展缓慢。其瓶颈是缺乏能够同时检测大量CpG岛的高通量技术。该技术可以在一个反应中同时检测到近9000个CpG岛；检测下限可低至1～2个细胞的基因组DNA。研究者采用这项技术共分析了151份临床样本，发现有近900个CpG岛发生了异常高甲基化。而在小肝癌患者血浆样本中，则鉴定出近400个甲基化水平显著增高的CpG岛；进一步提高筛选标准后，获得了40多个表现最佳的血浆CpG岛标记物。
通过联合两类血浆CpG岛标记物，这项技术诊断肝细胞癌的灵敏度为94%。尤为重要的是，该技术成功地对本研究中全部15例AFP呈现假阴性的肝细胞癌患者作出了正确的诊断。该技术还有望用于其他类型癌症的无创性早期筛查。（文章详见--Cell Res：中国科学家研发肝癌无创早期诊断新技术）
【6】ACS Nano：借助纳米颗粒可实现肝癌细胞成像
在多数的恶性肝脏肿瘤的治疗中，手术切除都是第一线的治疗方案。在肝脏肿瘤切除手术中，如果能更精细地区分肿瘤和正常组织的边缘，以及能够观测到微观损伤的区域，对于成功的肿瘤切除手术非常重要。美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Moritz F.
Kircher博士领导的课题组，合成了一种硅包被、表面增强拉曼散射的纳米颗粒（NPs），可以用于肝脏肿瘤成像。
美国科学家合成了一种新型的硅包被、表面增强拉曼散射的纳米颗粒（NPs）。这种纳米颗粒有三层的结构，最中心是金的核心，其外一层为一种拉曼报告分子，然后最外层为一层硅原子。虽然这些纳米颗粒的尺寸和表面化学性质并不均一，但是它们在活体小鼠中的行为相当接近，都能被很好的吸入肝脏组织并在正常细胞表面吸附。通过静脉注射这种纳米颗粒后，这种颗粒能够吸附在正常的肝脏组织细胞表面，而不会存在于癌细胞表面。在肝细胞癌和组织细胞肉瘤的小鼠模型中的实验发现，通过静脉注射后，小鼠的肝脏肿瘤可以通过拉曼成像被辨识出来。拉曼成像还可以发现肝脏和脾脏中的微观病变区域。与靛青绿荧光成像比较发现，这种纳米颗粒能够更好地显现出肝脏肿瘤区域，而且假阳性区域更少。
因此作者们认为该纳米可以比其他成像方式更高效、准确地显示出肿瘤组织。该方法的继续成熟，可能有助于临床手术中更精确定位恶性肝脏组织，从而使手术成功率更高，术后恢复更好。（文章详见--ACS Nano：借助纳米颗粒可实现肝癌细胞成像）
【7】J Hepatol：β2肾上腺素能受体影响肝癌对索拉非尼耐药
近日国际著名肝脏疾病杂志Journal of Hepatology（最新影响因子11.665）在线发表了第二军医大学附属东方肝胆外科医院题为“ADRB2 Signaling Promotes HCC Progression and Sorafenib Resistance by Inhibiting Autophagic Degradation of HIF1α”的研究论文，证实了β2肾上腺素能受体信号通路在肝癌进展和索拉菲尼耐药中发挥重要作用。中国工程院院士王红阳(Hong-yang Wang)教授和第二军医大学的杨文(Wen Yang) 博士是这篇论文的共同通讯作者。
微环境与肿瘤发生、发展、转移和对治疗的反应密切相关。近年来，神经系统和神经递质在肿瘤微环境中的作用逐渐受到关注。β2肾上腺素能受体（the beta-2 adrenergic receptor (ADRB2)）信号通路在机体应激反应、细胞增殖、能量代谢以及肿瘤发生、发展中发挥着重要作用，但其调控肝细胞癌发生、发展的具体分子机制尚未阐明。
在这项研究中，研究人员发现肾上腺素能促进小鼠DEN诱导的肝癌发生，这一作用可被β2肾上腺素能受体的特异性抑制剂ICI118,551阻断，提示β2肾上腺素能受体信号通路在肝癌发生、发展中具有重要作用。进一步研究发现，β2肾上腺素能受体（ADRB2）信号通路通过激活AKT干预了Beclin1/Vps34/Atg14复合体的形成，从而抑制肝癌细胞自噬的发生，并导致重要转录因子HIF1α的自噬性降解减少，导致肝癌细胞代谢重编程，促进其体内成瘤能力的增强。相反，干扰ADRB2或使用ADRB2特异性抑制剂ICI118,551可增强肝癌细胞自噬水平，促进HIF1α的自噬性降解，导致肝癌细胞体内成瘤能力下降。
更为重要的是，研究人员还发现ADRB2信号通路在索拉菲尼耐药中发挥着至关重要的作用。ADRB2信号通路的激活导致肝癌细胞对索拉非尼的耐受性增强。常用的口服降压药普萘洛尔（非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂）不仅能通过抑制ADRB2信号通路活性抑制肝癌细胞在裸鼠皮下的生长，而且可以增强肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性。
因此，这项研究不仅进一步阐明了ADRB2信号通路促进肝癌发生、发展的具体机制，而且提示靶向ADRB2信号通路，尤其是常用的口服降压药普萘洛尔在肝癌的预防、治疗和改善索拉菲尼耐药中可能具有重要的应用价值。（文章详见--J Hepatol：β2肾上腺素能受体影响肝癌对索拉非尼耐药）
【8】JAMA Oncol：肝硬化患者进行肝癌筛查，优选磁共振
近期发表在JAMA Oncol的前瞻性研究表明：与超声相比，磁共振成像在肝癌早期检测方面，具有更大的机会。
来自韩国峨山医学中心肝病中心的Young-Suk Lim博士称：使用肝脏特异性对比度的MRI明显优于超声检查，这也是符合目前实践指南的标准检查工具。通过MRI对肝癌高危的肝硬化患者进行筛查，有助于早期识别肝癌患者，从而进行早期治疗，提高患者的生存。
Lim和同事们对407例肝癌高危的肝硬化患者进行了研究，共经历了1100次超声和MRI筛查。其中43例被诊断为肝癌。MRI和超声的检出率分别为86%和27.9%(P < .001)。
不管哪种影像学方法下，一旦发现患者存在病变，在三个月内进行CT扫描检查。CT扫描可疑的病灶，在超声下进行活检；只有通过MRI才检测到的病变，二次使用超声进行靶向活检。
研究人员还发现，超声组的假阳性率高于MRI组(5.6% vs. 3%)；MRI组的假阳性结果主要是血管瘤、炎性病变、假性病变、肝硬化结节及异常血管。超声组的假阳性结果主要是异常血管，复杂囊肿、外生型肝实质、肝硬化结节和假性病变。
Lim和同事称：肝癌患者的3年总生存率约为86%；与364例非肝癌患者相比，并不具有非劣性(94.2%; HR = 2.26; 95% CI, 0.92-5.56)。
研究者称：当前的结果支持了我们的假设，对于肝癌高危的肝硬化患者，进行肝癌早期筛查时，肝脏特异性对比度的磁共振成像比超声更敏感。（文章详见--JAMA Oncol：肝硬化患者进行肝癌筛查，优选磁共振）
【9】ALIMENT PHARM THERAP：乙肝病毒感染清除后，患肝癌风险仍较大！
自1991年以来,美国制定了国家范围内的HBV感染清除策略，并为儿童进行常规疫苗接种，由此，新发HBV感染的发生率降低了82%。CDC预计2013年,美国新发HBV感染人数为19764人，成人发病率较高，由其是25-44岁男性。但他们指出，慢性乙肝感染的人数显著增加，约有70万-140万人，估计每年死于并发症的人数为2000-4000人。
研究者招募了1346名患有慢性HBV感染的阿拉斯加土著居民，并于1982-2013年间对他们进行随访。他们选取了在随访期间纠正感染的238名慢性HBV感染者（实验组）和未纠正感染的435名（对照组)，并调整了患者的年龄、性别和HBV毒株。
研究小组发现,清除HBV对民众患肝癌的风险没什么影响。
他们尚不清楚为何HBV的清除不影响民众患癌风险，但是他们认为这与许多因素有关。例如,原因之一可能是HBV DNA整合进入肝细胞的基因组发生在病毒感染早期,即便从从血液中清除病毒后DNA整合依旧存在。这说明乙肝病毒DNA的复制和存在对宿主肝细胞具有破坏作用，并增加民众患肝癌的风险。Prabhu Gounder博士指出，这就说明慢性乙肝感染者不能疏忽大意，要进行持续的随访和复查。这项研究发表在Alimentary Pharmacology & Therapeutics。
今年2月份，复旦大学医学院揭示了乙肝病毒的“生活方式”，相关研究成果2月22日在线发表于《临床研究杂志》。
研究发现，乙肝病毒抗原与核酸在单细胞水平呈现惊人的“马赛克状”分布。研究证实，经过一年以上抗病毒治疗的患者肝细胞内仍存在乙肝病毒的cccDNA。研究组提出在单细胞水平乙肝病毒存在“抗原富集期”“DNA富集期”和“潜伏期”的“三阶段”假说，推测患者体内肝细胞生理水平和病毒复制活跃度的变化可以导致这三个阶段的相互转换。专家认为，该方法可以用来监测慢乙肝患者抗病毒治疗后cccDNA的清除情况，从而为评价抗病毒药物清除病毒的潜力提供了重要的技术平台。（文章详见--ALIMENT PHARM THERAP：乙肝病毒感染清除后，患肝癌风险仍较大！）
【10】Cancer Res：较高的BMI和 2型糖尿病均可增加肝癌的发病风险
近期发表于Cancer Research的一项大规模的研究发现，较大的身体质量指数、腰围增加及 2型糖尿病与肝癌的发病风险增加有关。
研究人员来自美国国家癌症研究所的研究人员，收集了参与美国14个独立研究的157万名参与者的数据。每一个研究中，收集与体重、腰围、身高、烟草使用，酒精摄入量和其他癌症相关风险的问卷调查数据。
总体而言，6.5%的研究对象发生了2型糖尿病，2162名发生了肝癌。
分析数据发现，身体质量指数（BMI）每增加5公斤/平方米，肝癌的发生风险相应增加；在男性中相当于增加38%，女性中增加25%。
至于腰围，腰围每增加5公分，肝癌的发生风险增加8%。
校正吸烟、种族、饮酒和BMI后，2型糖尿病患者发生肝癌的几率为非2型糖尿病者的2.61倍；这一风险增加与BMI的增加是一致的。
结果显示，体重指数、腰围和2型糖尿病这三个因素都会增加肝癌的发生风险。
已知肥胖相关的癌症包括大肠癌、绝经后乳腺癌、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和胆囊癌。而本研究又发现肝癌也与肥胖相关。
虽然这项研究并不能证明肝癌发生风险的增加仅仅是因为肥胖，但它表明，该风险的增加有肥胖的因素。不应再将肝癌的病因局限于酒精滥用和肝炎。（文章详见--Cancer Res：较高的BMI和 2型糖尿病均可增加肝癌的发病风险）
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