盘点：近期JCO杂志，值得一看的十大亮点研究
2016-09-17 MedSci MedSci原创
近期JCO杂志，值得一看的十大亮点研究，小M为您盘点。【1】JCO：防晒霜也能防癌！黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移。研究者进行了一项大型队列研究，评估防晒霜的使用与黑色素瘤风险之间的关系，且对不同防晒系数(SPF)的防晒霜进行了比较（高SPF vs 低SPF）。纳入了
近期JCO杂志，值得一看的十大亮点研究，小M为您盘点。
【1】JCO：防晒霜也能防癌！
黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移。
研究者进行了一项大型队列研究，评估防晒霜的使用与黑色素瘤风险之间的关系，且对不同防晒系数(SPF)的防晒霜进行了比较（高SPF vs 低SPF）。纳入了143844名女性的以人口为基础的前瞻性研究，参与者年龄在40-75岁之间，随访1532247人年，发生了722例黑色素瘤。使用多变量Cox比例风险回归模型，评估防晒霜的使用（从不、SPF < 15、SPF ≥ 15）与黑色素瘤风险之间的关系。
数据显示，防晒霜使用者有更多的晒伤和日光浴假期，更有可能使用室内日光浴设备。防晒霜使用者中，SPF ≥ 15 vs SPF < 15，可显著降低黑色素瘤风险（HR 0.67; 95% CI, 0.53 to 0.83）。40-75岁女性，使用SPF ≥ 15的防晒霜，可能会降低18% (95% CI, 4% to 30%)的黑色素瘤风险。
结果表明，使用防晒霜对黑色素瘤的预防是真的有效，并且SPF ≥ 15的防晒霜效果会好于SPF < 15。（文章详见--JCO：防晒霜也能防癌！）
【2】JCO：同患肾癌为何胖子活得更长？科学家找到可能原因
高BMI是一个已经与透明细胞肾癌（一种最常见的肾癌类型）建立关联的风险因素。然而与之矛盾的是，发表在国际学术期刊Journal of Clinical Oncology上的一项研究表明高BMI（超重和肥胖）肾癌病人的疾病进展得更慢，特别是患有晚期转移癌症的病人，他们比正常体重的病人活得更长。这项研究包含了四个数据库中的几千名病人。
在这项新研究中，上述发现在四个独立的数据库中得到证实，研究人员还对高BMI和低BMI病人进行了分子特征分析，希望找到一些能够解释为何肥胖病人的肾脏肿瘤侵袭性更差，对治疗的应答情况更好的分子差异。（文章详见--JCO：同患肾癌为何胖子活得更长？科学家找到可能原因）
【3】JCO：Nivolumab可安全有效的治疗复发性/难治性血液恶性肿瘤
本研究旨在评估nivolumab治疗的安全性和有效性，并评价PD-L1/PD-L2轨迹的完整性和蛋白的表达。
研究共纳入了81名患者（滤泡淋巴瘤，n = 10；弥漫性大B细胞淋巴瘤，n = 11；其它B细胞淋巴瘤，n = 10；蕈样肉芽肿，n = 13；外周T细胞淋巴瘤，n = 5；其它T细胞淋巴瘤，n = 5；多发性骨髓瘤，n = 27）。患者曾接受过中位数为3（范围，1-12）的全身治疗。51名（63%）患者发生了药物相关的不良反应，最常见的是1或2级不良反应。滤泡淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和外周T细胞淋巴瘤患者的客观响应率分别为40%、36%、15%和40%。中位随访观察时间为66.6周（范围，1.6-132+周）。个体患者的客观响应持续时间范围为6.0-81.6+周。
总而言之，该研究表明，Nivolumab治疗的耐受性好，且在复发性/难治性B细胞和T细胞淋巴瘤的预治疗的患者中具有抗肿瘤活性。目前其他关于nivolumab治疗这些疾病的研究正在中。（文章详见--JCO：Nivolumab可安全有效的治疗复发性/难治性血液恶性肿瘤）
【4】JCO：额外的伊匹单抗+化疗vs.单独化疗未能延长广泛性SCLC患者生存期(III期试验)
广泛性小细胞肺癌患者(SCLC)即使一线化疗使用依托泊苷和铂类，生存预后依然很差。这个随机，双盲III期临床试验旨在评估伊匹单抗或安慰剂+依托泊苷+铂类治疗新近诊断的广泛性SCLC的安全性和有效性。
1132例随机分配的患者中，954人至少接受了一个剂量的治疗(化疗+伊匹单抗，n = 478; 化疗+安慰剂, n = 476)。化疗+伊匹单抗中位OS是11个月vs 化疗+安慰剂10.9个月(风险比， 0.94; 95% CI, 0.81 -1.09; P = .3775)。中位无进展生存期分别为4.6个月vs4.4个月(风险比， 0.85; 95% CI, 0.75 -0.97)。两组间治疗相关的严重不良事件发生率相近，除了腹泻，皮疹，结肠炎在化疗+伊匹单抗组发生率较高 (18% v 2%)。治疗相关的死亡发生率分别是化疗+伊匹单抗组5人vs化疗+安慰剂组2人。
结论：额外的伊匹单抗+化疗与单独化疗相比未能延长新近诊断的广泛性SCLC患者生存期。化疗+伊匹单抗未发现新的或意外的不良反应事件。目前一些评估伊匹单抗联合PD-1抑制剂对SCLC疗效的研究正在进行。（文章详见--JCO：额外的伊匹单抗+化疗vs.单独化疗未能延长广泛性SCLC患者生存期(III期试验)）
美国临床肿瘤学会官方期刊《临床肿瘤学杂志》在线发表梅奥医院的研究报告，比较了使用这3个指南的HER2荧光原位杂交法扩增率。
该研究分析了2013年11月～2014年10月送至梅奥医院细胞遗传学实验室进行荧光原位杂交法检测的患者标本2851例，通过检查HER2荧光原位杂交法扩增率对AC2013的影响进行评定。
1922例患者标本（67.4%）有免疫组织化学法检测结果，其中137例来自梅奥医院，免疫组织化学法为0、1+、2+、3+分别占2.4%、7.9%、84.8%、2.5%。免疫组织化学法2+患者中，HER2荧光原位杂交法阳性分别为11.8%（FDA）、9.4%（AC2007）和24.1%（AC2013）。总体而言，11.8%（n=339）呈阳性且荧光原位杂交法比值≥2.0，1.3%（n=35）荧光原位杂交法比值≥2.0且HER2信号≥4.0，3.0%（n=86）HER2信号≥6.0而荧光原位杂交法比值＜2.0。其中，405例（14.2%）最初被认为荧光原位杂交法不确定（比值＜2.0，HER2信号≥4.0但＜6.0；AC2013），使用17号染色体探针替代后，212例患者（7.4%）荧光原位杂交法阳性、36例患者（1.3%）荧光原位杂交法阴性，而157例患者（5.5%）仍不确定。最终，符合AC2013指南的HER2阳性者（23.6%）与FDA（13.1%）和AC2007（11%）相比显著增加（P＜0.001）。（文章详见--JCO：乳腺癌HER2荧光原位杂交法检测结果模式变化：FDA标准和ASCO指南经验）
【6】JCO：老年肿瘤患者的化疗风险未知？看看这套预测模型
近期，由 Hurria A 等人公布在 J Clin Oncol. 杂志上的一项研究显示，一种用于老年肿瘤患者化疗毒性的预测模型可有效预测化疗毒性风险。
该预测评估模型是基于一项前瞻性纵向研究中的 500 例 65 岁以上老年实体瘤患者的问卷调查和相关临床特征发展而来。研究发现， 58% 患者经历了 3 级以上毒性，毒性风险与预测风险指数正相关 (36.7% 低风险，62.4% 中风险，70.2% 高风险，P<0.001)。受试者特性曲线下的面积是 0.65，与后期的风险指数无统计学差异。而 Karnofsky 功能状态评分与化疗毒性无关。
该研究结果再次证实老年患者化疗毒性的高风险，超过 50% 的患者出现了 3～5 级化疗毒性。
同时，该研究结果也证实了老年肿瘤患者化疗毒性预测模型具有一定临床参考价值。与老年患者讨论化疗风险和受益时，可考虑该预测模型。未来的研究应该评估一些可能的干预措施是否可以降低老年肿瘤患者的化疗毒性风险。（文章详见--JCO：老年肿瘤患者的化疗风险未知？看看这套预测模型）
【7】JCO：伊立替康+顺铂 vs 紫杉醇+卡铂一线治疗卵巢透明细胞癌(JGOG3017/GCIG 试验III期)
卵巢透明细胞癌(CCC) 是卵巢上皮肿瘤罕见的组织类型，会导致很差的预后。日本妇科肿瘤学组进行了首次III期随机，CCC特定临床试验比较伊立替康+顺铂 (CPT-P) 与紫杉醇+卡铂(TC)对CCC患者的疗效。
667例CCC I期到IV患者被随机分配到在第1、8天接受伊立替康60 mg/m2 ，第15天加用顺铂60 mg/m2 1天(CPT-P 组)，每4周化疗一次，共6个周期；或第1天紫杉醇175 mg/m2+卡铂，按照6.0 mg/mL/min静滴，每三周一次，共6个周期(TC组)。主要终点是无进展生存率。次要终点是总体生存率、总体反应率和不良事件。
结果：共619名患者符合临床和病理评估条件。中位随访时间44.3月，CPT-P组2年无进展生存率为73.0%， TC组 77.6%(风险比，1.17; 95% CI, 0.87 to 1.58; P = .85)。CPT-P组两年总体生存率为85.5%，TC组 87.4%(风险比, 1.13; 95% CI, 0.80 to 1.61; 一侧P = .76)。3/4级厌食、腹泻、恶心、呕吐、发热性中性粒细胞减少更长出现在CPT-P组，3/4 级白细胞减少症,中性粒细胞减少、血小板减少、周边感觉神经病变,关节疼痛更常出现在TC组。
结论：未发现CPT-P有明显的生存获益。两种治疗的耐受性良好，但毒性作用差别较大。目前的抗癌治疗对提高CCC患者的预后作用有限。（文章详见--JCO：伊立替康+顺铂 vs 紫杉醇+卡铂一线治疗卵巢透明细胞癌(JGOG3017/GCIG 试验III期)）
【8】JCO：膀胱癌的辅助化疗真实世界角色
近期发表在JCO的文章，Galsky等人使用国家癌症数据库的资料评估了辅助化疗对局部晚期膀胱癌的有效性。提到相对减少了30%的死亡率。这个重要的问题已经在3个随机临床试验中得到解决，当时所有这些研究中的2-4个，使用吉西他滨和顺铂进行评估，都因招募不够而早期停止了。除此之外，试验的结果是不一致的，研究中存在大量异质性。因为完成随机临床试验十分困难，Galsky 等人进行了基于大量人口的观察性研究，提供了相关证据的重要信息。然而，以下几个问题仍需要额外的讨论。
这个研究中，治疗组的状况没有在一开始随访的时候——膀胱切除术当天进行明确。因此，将会出现永久时间偏倚(immortal time bias)，也称为确定时间偏倚( guarantee time bias)？膀胱切除术后不久即死亡的患者将没有机会接受辅助化疗，而被划分为治疗组。膀胱切除术到化疗之间的时间被称为永恒时间( immortal time)。偏倚的大小可能不重要，因为在术后30天内死亡的患者被排除了，以及在术后超过90天结束化疗的患者不纳入治疗组。然而，由于此研究中辅助化疗的益处是边缘的，尤其是当考虑到身体状况差的混杂效应后，即使是一个小的偏倚也并非无关紧要。合理的研究设计应移除永久时间偏倚，如条件性界标分析，或时间依赖性分析，如时间依赖性协变量的Cox状态回归模型分析。我希望作者可以进行额外的分析来明确这些问题。（文章详见--JCO：膀胱癌的辅助化疗真实世界角色）
【9】JCO：儿童癌症幸存者常出现行为、情感和社会问题
在普通人群中，经常会出现心理疾病，然而，在青少年癌症幸存者中却没有人检查这种隐藏的合并症。
1970-1990年间接受治疗的3893例获得5年生存的儿童癌症患者的父母，以及在青少年时接受评估的少年(12-17岁)完成了问题行为指数量表。
结果：识别了4种个体症状：无显著症状(CRT, 63%; 无CRT, 70%)；焦虑和/或抑郁增加，不合群，注意力问题(内化性问题； CRT, 31%; 无 CRT, 16%)；任性行为增加和注意力问题(外化性CRT, 未观察到; 无CRT, 9%)；以及内化性和外化性增加(整体症状; CRT, 6%; 无 CRT, 5%). 放射剂量≥ 30 Gy CRT 外化性风险较大 (OR, 1.7; 95% CI, 1.0 to 2.8) ，整体症状较多 (OR, 3.2; 95% CI, 1.2 to 8.4). 无 CRT 组, 糖皮质激素治疗与外化性症状相关 (OR, 1.9; 95% CI, 1.2 to 2.8) 以及≥ 4.3 g/m2 静脉甲氨蝶呤暴露与整体症状相关 (OR, 1.5; 95% CI, 0.9 to 2.4)。
结论：儿童癌症幸存者常出现行为、情绪和社会症状问题，与癌症治疗暴露和后遗症相关。评估和考虑个体症状对合理指导青少年幸存者的心理健康治疗是至关重要的。（文章详见--JCO：儿童癌症幸存者常出现行为、情感和社会问题）
【10】JCO：非小细胞肺癌的免疫疗法vs肿瘤疫苗的效果
细胞程序性死亡蛋白-1检查点抑制剂近期被批准用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的二线治疗。不幸是事，只有一个亚组的人群对治疗有反应，获得了长期生存。肿瘤疫苗和细胞免疫治疗可与检查点抑制剂产生协同作用，但哪种治疗最有效尚不清楚。在这个meta分析中，我们评估了肿瘤疫苗和细胞免疫疗法对NSCLC的有效性。
共有18个RCTs符合入组条件，包括6756例患者。免疫治疗延长了NSCLC生存率和PFS，HR (OS: HR, 0.81, 95% CI, 0.70 to 0.94, P = .01; PFS: HR, 0.83, 95% CI, 0.72 to 0.95, P = .006)及月份差异 (OS: 差异, 5.43 月, 95% CI, 3.20 to 7.65, P < .005; PFS: 差异, 3.24 月, 95% CI, 1.61 to 4.88, P < .005)。细胞治疗优于肿瘤疫苗（OS风险比 P = .005, 月份差异: P < .001; PFS风险比: P = .001, 月份差异: P = .004）免疫疗法对低级别NSCLC患者较高级别患者益处较多，仅在1/4结果衡量中评估了同步化疗 (PFS 月，分别为: P = .01 ，PFS风险：P = .031)
研究结论：肿瘤疫苗和细胞免疫疗法提高了NSCLC患者的OS和PFS。免疫疗法较肿瘤疫苗更加有效。这些发现将对未来NSCLC患者的联合免疫治疗研究调查产生影响。（文章详见--JCO：非小细胞肺癌的免疫疗法vs肿瘤疫苗的效果）
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