Blood：环状RNA，circMYBL2，可调节FLT2的表达促进FLT3-ITD AML进展
2019-08-08 MedSci MedSci原创
高达30%的急性髓系白血病(AML)患者发生FMS样酪氨酸激酶-3 (FLT3)内部串联重复(ITD)突变，预后极差。FLT3的致癌型是一个重要的治疗靶点，特异性靶向FLT3激酶的抑制剂可诱导完全缓解；但由于获得性耐药和FLT3的继发性突变，缓解后偶有复发，这突出了靶向FLT3-ITD突变的新策略的必要性。近期研究表明，异常形成的环状RNA(circRNAs)是肿瘤发生的生物学机制，也是潜在的治疗
高达30%的急性髓系白血病(AML)患者发生FMS样酪氨酸激酶-3 (FLT3)内部串联重复(ITD)突变，预后极差。FLT3的致癌型是一个重要的治疗靶点，特异性靶向FLT3激酶的抑制剂可诱导完全缓解；但由于获得性耐药和FLT3的继发性突变，缓解后偶有复发，这突出了靶向FLT3-ITD突变的新策略的必要性。
近期研究表明，异常形成的环状RNA(circRNAs)是肿瘤发生的生物学机制，也是潜在的治疗靶点。研究人员发现circRNA——circMYBL——来自细胞周期检查点基因MYBL2。CircMYBL在携带FLT3-ITD突变的AML患者中的表达水平明显高于无FLT3-ITD突变的患者。研究人员还发现无论是在体内还是体外，敲除circMYBL均可特异性抑制FLT3-ITD AML细胞的增殖，并促进其分化。此外，研究人员还发现circMYBL2会显著影响突变型FLT3激酶的蛋白水平，这有助于FLT3- ITD依赖的信号通路的激活。
在机制上，circMYBL2可通过增加PTBP1与FLT3 mRNA的结合，提高FLT3激酶的翻译效率。敲除circMYBL2可破坏对抑制剂耐药的FLT3- ITD阳性细胞的细胞活性，显著降低FLT3激酶的表达水平，进而使下游通路失活。
综上所述，本研究首次发现了一种可特异性影响FLT3-ITD AML的circRNA，并可通过翻译调控调节FLT3激酶水平，提示circMYBL2或可成为FLT3-ITD AML的潜在治疗靶点。
原始出处：
Yu-Meng Sun， et al.CircMYBL2， a circRNA from MYBL2， Regulates FLT3 Translation by Recruiting PTBP1 to Promote FLT3-ITD AML Progression.Blood 2019 ：blood.2019000802； doi： https：//doi.org/10.1182/blood.2019000802
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