2017版GOLD指南首次提出降阶梯治疗路径，临床究竟如何实现？
2016-12-22 勃林格呼吸之家 勃林格呼吸之家
2017版GOLD指南首次明确提出，部分使用 LAMA+LABA+ICS 的D组患者可以考虑在适当情况下撤除ICS进行降阶梯治疗（点击可查看新版指南稳定期推荐用药大变革）。但哪些慢阻肺患者可以安全撤除ICS、又该如何进行？希望本文能给广大医务工作者一些启示。
2017版GOLD指南首次明确提出，部分使用 LAMA+LABA+ICS 的D组患者可以考虑在适当情况下撤除ICS进行降阶梯治疗（点击可查看新版指南稳定期推荐用药大变革）。但哪些慢阻肺患者可以安全撤除ICS、又该如何进行？希望本文能给广大医务工作者一些启示。
前言
最新版的GOLD指南首次明确提出某些使用三联治疗的D组患者可考虑通过降阶梯撤除ICS（图1，红色圆圈标注为ICS降阶梯治疗），但在临床实践中存在一系列困难和挑战。对此，加拿大多伦多大学的Alan G Kaplan就目前的临床证据进行综述，并提出一套临床实践准则用于确认适合撤除ICS的患者以及相应的撤药方案，相关论文发表于2015年11月的《International Journal of COPD》杂志 (IF：3.05)。
图1 2017版GOLD指南推荐的稳定期慢阻肺用药方案
指南推荐与临床实践中的ICS
2017版GOLD指南认为，ICS需与LABA联用，且仅适合某些特定亚型的患者人群，ICS本身不应作为慢阻肺的单药治疗方案；然而，ICS的临床处方却相当混乱。据统计，ICS被广泛应用于大多数指南并不推荐的慢阻肺患者（如38.8%的A组和51.8%的B组患者）。市场研究数据估计目前超过70%的慢阻肺患者在使用ICS，并且超过一半的新确诊患者使用ICS+LABA治疗方案。近期的一些随机临床试验（RCT）中，同样有约35%的A/B组慢阻肺患者基线期使用ICS治疗。
ICS治疗慢阻肺缺乏有力证据
尽管ICS早在上世纪80年代就被应用于慢阻肺治疗，但在最初的近20年中，并没有任何临床证据能够支持ICS的疗效。TORCH研究首次证实了ICS+LABA显著降低加重风险、延缓肺功能下降速率、并改善健康状态；但事后分析表明ICS+LABA的临床获益实际上是由LABA带来的。不久之后，INSPIRE研究首度证实在预防重度慢阻肺患者急性加重方面，ICS+LABA并未显著优于LAMA单药治疗，这项研究也开启了是否需要在长效支扩剂中加重ICS的大讨论。而最新的SUMMIT研究发现，ICS+LABA对死亡率的降低作用与安慰剂无统计学差异。
ICS带来的潜在风险
长期使用ICS可能带来一系列局部和全身性的的不良反应。局部不良事件包括肺炎、口咽念珠菌病、结核病；全身性的则包括白内障、青光眼、骨质疏松/骨折、2型糖尿病，甚至肾上腺抑制等。
多项RCT显示，肺炎是ICS治疗慢阻肺中最为常见的不良反应。与此对应，一项入组103,386例加拿大患者的队列研究证明，撤除ICS与重度肺炎风险降低37%相关。2015版GOLD指南也提出长期ICS的应用会轻微增加骨折的风险。
鉴于ICS的以上的这些情况，关于替代ICS的其他治疗选择也重新成为慢阻肺治疗领域的兴趣点。
撤除ICS的临床证据
GOLD建议低加重风险的慢阻肺患者不应使用ICS。考虑到目前有大量此类患者（GOLD A/B组）实际上在接受ICS治疗，有必要评估撤除ICS带来的影响。作为该领域首个前瞻性真实世界研究，OPTIMO研究发现在6个月的观察期内，对于低加重风险的中度慢阻肺患者，撤除ICS并不会导致肺功能、症状以及加重风险的恶化。这一发现进一步被近期的INSTEAD研究所证实（RCT，从ICS+LABA转换为LABA单药）。这两项研究表明，对于低加重风险的中度患者，可以安全地撤除ICS，保留长效支扩剂。
既往研究表明，在长期糖皮质激素治疗的基础上突然停药会出现因类固醇停药综合征导致全身性影响。在上述研究中，ICS均是被突然撤除的；而在哮喘患者中，已广泛采用降阶梯方式撤除ICS。这些结果提示可能可以通过优化ICS撤药方式来减少潜在风险。
WISDOM研究首次评估了，对于有急性加重史的C/D组患者（GOLD指南建议在长效支扩剂基础上加用ICS），在维持双支扩剂（噻托溴铵/沙美特罗）的基础上、逐步撤除ICS对加重风险的影响。撤药组的受试者在12周的时间内，每6周减少约一半ICS用量，最后完全撤除。研究发现两组受试者发生中到重度急性加重的风险相当，各个亚组分析也得到一致的结果。这些结果表明，即使是伴有高加重风险的重度慢阻肺患者，只要疾病稳定、维持长效支扩剂治疗，撤除ICS同样是安全的。
慢阻肺亚型和ICS获益
由于慢阻肺疾病的复杂性和异质性，现有的证据表明ICS对某些特定亚型的患者有效，如ACOS、频繁加重和嗜酸性粒细胞增高的患者。
根据GINA/GOLD共识声明，ACOS的表现包括持续性气道受限以及某些哮喘和慢阻肺的共有特征，患病率约占所有慢阻肺人群的25%。由于哮喘特征的存在， ACOS患者预期能从ICS治疗中获益；近期的一项大型观察性研究也证实了这一观点。
有报道称多达30%的慢阻肺患者伴有嗜酸性粒细胞增多。现有的数据表明，嗜酸性粒细胞增多是撤除ICS后加重风险增高的预测因素；无论是痰液或是血液中的嗜酸性粒细胞水平均可作为评价ICS疗效的生物标志物。综合几项事后分析的研究结果，血嗜酸性粒细胞≥300个/mm3的慢阻肺患者更可能从ICS治疗中获益；当然，这一截点（cut-off）需要前瞻性研究来进一步确认。
安全撤除ICS的实践准则
近期发表的一份西班牙慢阻肺专家共识和2017版GOLD指南一致认为，慢阻肺患者撤除ICS是可行的，但需要逐渐减量，并加强监护；同时需要将撤除ICS的患者人群限定在无ACOS表型、近两年内无急性加重，以及支气管舒张实验阳性和减低ICS剂量时出现FEV1下降，专家对最后两种情况的意见未达到高度的统一。需要再次强调的是，以上共识仍需要RCT来进行验证。
对此，作者首次提出了慢阻肺患者安全撤除ICS的临床实践准则（图2）。该准则着重关注了“哪些患者可以安全撤除ICS”和“如何撤除ICS”两个关键问题，并综合考虑了加重风险、ACOS、嗜酸性粒细胞等影响因素。
图2 慢阻肺患者安全撤除ICS的实践准则
总结
基于现有的证据表明，仅仅为了降低加重风险来使用ICS治疗慢阻肺是不可取，尤其是在有双支扩剂联用的前提下；
临床工作者需要更加谨慎的确认每位慢阻肺患者是否真的适合ICS治疗；
对于正在使用ICS的患者，应该谨慎地通过降阶梯方式以避免造成疾病的反复。
原始出处：
[1] Global Strategy for the Diagnosis, Management and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2017 REPORT.
[2] Kaplan A G. Applying the wisdom of stepping down inhaled corticosteroids in patients with COPD: a proposed algorithm for clinical practice. International journal of chronic obstructive pulmonary disease.20 November 2015.
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