风湿病相关的骨质疏松症值得关注

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病，早在1993年《美国风湿病学会对关节炎和风湿性疾病的命名和分类》已将OP包括其中，但由于我国风湿病专业起步较晚，风湿病学者对其认识和研究存在诸多不足，发表有关OP的研究文章的数量少于内分泌和骨科等专业，风湿免疫科临床医生对OP诊治也缺乏足够的重视，漏诊漏治的情况并不鲜见。

1 对风湿病相关OP的认识

几乎所有的风湿病都会影响到肌肉骨骼系统，早期主要表现为骨代谢异常，临床症状并不明显，且常常被疾病本身的临床表现所掩盖，实验室检查以骨转换标志物改变为主。随着病程延长和疾病进展逐渐出现骨流失，晚期表现为全身弥漫性OP及骨折发生，导致患者生活质量严重下降，甚至过早死亡。

目前研究认为RA患者在疾病早期就存在骨代谢异常，逐渐出现包括局部骨侵蚀、关节部位骨丢失和全身弥漫性OP，并且骨折风险也明显增加。约50%以上的RA患者会发生OP，主要发生在中晚期、病程较长或疾病控制不佳的患者，这部分患者骨折风险比普通人高L5-2.1倍。与普通人群相比，女性RA患者OP发生率增加2倍，而男性患者骨量减少增加2倍。

所以，不仅要重视RA已发生OP的诊治，即使在疾病早期阶段也要关注炎症导致的骨流失的防治，更要重视骨折的风险，并积极预防骨折的发生。

AS骨骼受累与RA不同，包括骨侵蚀、新骨形成、韧带骨赘、弥漫性OP和椎体骨折，疾病早期即可发生op，病程中可以同时出现新骨形成和弥漫性OP，椎体骨折发生率增加。流行病学数据显示AS患者OP发病率为21%~25%。

AS病程中同时存在新骨形成和OP，这种似乎矛盾的病理变化确实给临床诊治带来了困难，但是，面对AS疾病早期及病程中骨折率增加这一事实，更有必要提醒临床医生重视AS并发OP的早期防治。

SLE患者低骨量发病率为25%~74%、OP发病率为1.4%~68%，腰椎和股骨颈OP发病率分别为13.4%和6.3%。骨折最常发生于髋/股骨、脊椎、肋骨、脚、踩关节和手臂，发生率6%~12.5%。对于SLE继发OP，以往的认识似乎更偏重于糖皮质激素(GC)的不良反应，近年来发现炎症因素在SLE继发OP的机制中发挥了重要作用。

OP病理过程主要为骨重建过程中骨吸收和骨形成失衡。近年来骨免疫学的研究发现，免疫系统和免疫因素与骨骼受累密切相关，免疫性炎症使骨代谢的动态偶联失衡，这是风湿性疾病骨丢失的重要因素。

RA患者发生OP可能与炎症因子[包括TNF-α、IL-l、IL-6、IL-17和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)等]触发破骨细胞分化和骨吸收相关。

AS骨质疏松症发病机制与多种因素有关，在疾病不同阶段可能存在不同导致骨流失的机制，目前公认的有骨转换标志物、促炎症因子和急性期反应物。

炎症过程和GC治疗是SLE患者骨流失和OP风险增加的主要因素炎性细胞因子通过减少成骨细胞的成熟和增加破骨细胞的活性参与SLE骨重塑的调控；GC的使用在治疗早期就可以加快骨流失，增加OP及骨折风险。同时大部分SLE患者患有的肾脏疾病也与OP和骨折有关，肾功能不全患者风险性更高。其他免疫炎性疾病的骨丢失也存在类似机制。

2 治疗药物与OP

肾上腺GC因其强大的抑制免疫性炎症作用而广泛应用于风湿免疫病的治疗。GC诱导的OP(GIOP)是其最常见的不良反应之一，此类患者同时也存在发生骨折的高风险性。

应用GC治疗6个月以上的患者GIOP发病率约为50%，长期应用GC治疗的患者中约1/3至1/2可能会出现骨折。此外，骨折风险与GC的曰常剂量和累积剂量相关，GC是发生骨折的独立危险因素。

GIOP的发病机制是多方面的。GC通过抑制胃肠道钙吸收、减少肾小管钙的重吸收和继发性甲状旁腺功能尤进等间接导致OP。GC可降低生长激素(GH)分泌，可能改变GH/胰岛素样生长因子(IGF)-l轴，抑制IGF-1转录成骨细胞。此外，GC抑制促性腺激素的释放，引起性腺机能减退也可导致OP。早期风湿病临床工作中往往更重视GIOP这个诊断结果及其随后的治疗。

目前从多次GIOP指南更新可以看到，随着对GIOP认识的逐步深入，对它的防治也越来越重视，可以理解为在开始应用激素时即开始对骨骼受累（骨流失)进行干预，防治重心明显前移。

免疫抑制剂也经常使用在风湿病的治疗中，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等。大量研究显示，长期大剂量环磷酰胺、甲氨蝶呤用于肿瘤化疗、长期大剂量环孢素、他克莫司用于器官移植抗排异反应时，可抑制成骨细胞、活化破骨细胞造成骨丢失，导致OP，且呈时间-剂量依赖性。

硫唑嘌呤的使用未发现影响骨密度，无骨骼系统不良反应。大量循证医学证据显示，免疫抑制剂通过抑制免疫性炎症，可发挥一定的骨保护作用。然而，环磷酰胺由于其卵巢毒性，可引起女性过早闭经和性腺功能减退，从而间接增加骨丢失的风险不容忽视。

3 继发性OP诊断中的挑战

目前普遍的状况是，由于对风湿病骨骼受累认识不足，导致对风湿病相关OP的诊断率低，漏诊较多。例如，RA患者X线诊断已经有手关节OP的报告，而临床诊断中却往往忽视了OP诊断，只把OP当做RA的一种临床表现，并没有作为一种系统性骨骼疾病来重视，这可能是由于临床医生只重视骨骼宏观结构性破坏而忽视了微结构破坏。

这种现象与多种因素有关，一方面，国内风湿病继发OP的报道相对较少，临床医生对该领域认识不足；另一方面，骨代谢相关指标的实验室检查和骨密度检测未能普及，影像学OP的诊断率也较低，在基层医院尤其明显；同时，缺乏对于OP实验室检查结果判读的能力。因此，各级医疗主管部门应加强医院的基础投入，培养专业人才，重视对风湿病相关OP知识的培训和教育。

骨密度检测仍是临床上诊断低骨量和OP、预测骨质疏松性骨折风险、监测自然病程以及评价药物疗效的最佳定量指标，常用双能X线吸收法(DXA)。但对于AS患者，虽然疾病早期即可发生OP，但由于临床医师更多地关注新骨形成，常导致OP的诊断延误。

由于AS病程中可同时出现骨形成和弥漫性OP，应用DXA测量脊柱骨密度诊断OP和评估骨折风险并不可靠，对病程较长的患者甚至会误诊，可应用股骨颈骨密度测量结果进行诊断和骨折风险评估。椎骨定量电子计算机断层扫描(QCT)主要用于测量脊柱骨小梁的密度，不受椎旁钙化的影响，有助于AS患者OP的诊断。

骨转换生化标志物代表了全身骨骼的动态状况，其测定有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、评估骨折风险、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等。可选择性检测骨转换生化标志物以指导临床决策。国际骨质疏松基金会(IOF)推荐检测敏感性相对较好的2个骨转换生化指标为：骨形成标志物I型原肢原N-端前肽(PINP)和骨吸收标志物血清I型交联C-末端肽(S-CTX)。

4 规范治疗是防治继发性OP的根本策略

由于存在对风湿病相关OP的诊断延误及治疗不足，因此对风湿病患者的治疗应强调在抗风湿病治疗的同时，应关注骨流失和OP的诊断，并给予积极的干预。

免疫炎性疾病可致OP，控制疾病进展的达标治疗(T2T)是大多风湿性疾病治疗的原则，也是防治继发性OP的重要措施。作为风湿病治疗的主要药物，应合理选择GC、传统DMARDs、免疫抑制剂、生物制剂等，以尽快达到疾病缓解或低疾病活动度的目标。

规范应用传统DMARDs和/或生物制剂可在抑制炎症的同时，抑制骨吸收和破骨细胞形成，减少骨流失。由于GC的不良反应，在临床应用中存有争议。

在临床工作中应强调根据病情合理应用GC。一旦病情缓解尽早减少GC用量，以最小有效剂量维持，甚至停药随访。免疫抑制剂用于风湿病治疗时，应选用对骨代谢、骨转换影响较小的药物，小剂量、间断使用，这样既可抑制免疫性炎症，又能发挥一定的骨保护作用。

对风湿病患者进行OP和骨折风险评估后，建议所有风湿病患者都应摄取足够的钙和维生素D，增加活动，预防跌倒。风湿病伴低骨量/OP患者应用骨营养补充剂和治疗OP的药物（如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、降钙素等LGIOP强烈推荐使用双膦酸盐(参见OP指南和GIOP指南)。同时建议每半年复查骨密度友有关血清学指标，以监测疗效。

综上所述，尽管OP是涉及多学科，特别是内分泌专业的疾病，但其发生与风湿性疾病的慢性炎症和治疗药物，特别是GC的使用密切相关。因此，要在诊治原发病的同时，不失时机地及早关注、发现OP并给予干预，适时使用抗OP药物，是风湿病综合治疗中不可缺少的重要环节。