Science：光阴似箭还是度日如年？可能是中脑多巴胺的问题

“草绿霜已白，日西月复东”，四季的变迁、物种的衰老和昼夜的更替都在提醒着人们时光的自然流逝，并使人类逐渐建立起来时间的概念。

时间的感知不仅是人类生活工作和社会活动的一个重要维度，甚至对于其他动物群体来说也是非常重要的机能。它们虽然不能深入思考时间的概念，但仍然需要在恰当的时机做出好的决策。例如对高速移动的动物来说，其运动的快慢直接决定它们成为捕食者抑或被捕食者。对时间的正确感知关系着它们在食物链中的生死存亡。

而相比于客观世界的时间流逝，时间的感受又存在着极大的主观性。我们可能都有过这样的经历，快乐兴奋时感到光阴似箭，而痛苦无聊时却是度日如年。这些体验都暗示了人的内在感受与客观时间坐标系之间经常会出现的偏差。

观察者的情绪状态会对时间流逝的感知会产生哪些影响，其背后的生理原因又是什么呢？

长期以来，很多科学家认为多巴胺分泌与时间感知之间存在某种关系。多巴胺是一种重要的神经递质，由多巴胺能神经元分泌，在中枢神经系统扮演着重要角色，可以与脑内广泛表达的多巴胺能受体结合，主要参与运动、情感、学习记忆和神经内分泌的调节。

之前人们曾通过药理学和基因手段调控多巴胺能系统，以观察这种神经递质对时间感知的影响。然而，有些研究结果发现多巴胺增多可以使动物对时间判断变长，有些则发现变短，并没有得出一致性结论。

最近，葡萄牙科学家Joseph Paton等人在《科学》（Science）上发表的一篇论文，将近年来迅速发展的光遗传学技术用于时间感知问题的探索，第一次确定了小鼠判断时间的神经回路，也为多巴胺在时间判断中的调节作用提供了比较准确的答案。

利用动物完成这一实验首先要面对的挑战，便是研究者需要训练实验动物（小鼠）学会感知由人所确定的时间间隔。Paton与同事独创了一套小鼠时间训练法。研究者利用带有3个孔洞的训练装置和不同时间间隔的两个音调对小鼠进行时距辨别练习。首先，小鼠的鼻子位于中央孔洞，此时两个相同但时间间隔不等的音调被触发，当两个音调间隔短于1.5秒时，如果小鼠将鼻子从中央孔洞移到右侧孔洞，研究者将给予奖励；当两个音调间隔长于1.5秒时，只有当小鼠把鼻子移到左侧孔洞时，研究者才给予奖励。经过几个月的反复训练，小鼠逐渐训练，小鼠逐渐可以判断1.5 秒这一时间的长短。

接下来，研究者利用遗传技术在小鼠的脑内植入一种特殊的蛋白。这种蛋白可以在多巴胺能神经元被激活时发出特定波长的荧光，因此人们可以通过光的强弱来间接测量多巴胺能神经元的活动强弱。研究人员发现，从小鼠听到音调开始行为实验到奖赏（或错误提醒）的时间区间内，多巴胺能神经元的活动会增加。其增加幅度越大，动物越倾向于低估间隔的持续时间；增幅越小则反之。

上面观察到的，是小鼠在进行时间判断时多巴胺能神经元具有相应的活动特征，但它们之间的生理联系会是一种巧合吗？为了进一步验证这个结论，研究人员设计了另一组实验。Paton等将兴奋性（ChR2）和抑制性（NpHR）的光遗传蛋白表达在多巴胺神经元中，这使得研究者可以通过外在光刺激对小鼠的神经元活动进行精准的调控。结果表明，当光刺激促使多巴胺能神经元释放更多的多巴胺时，小鼠倾向于低估持续时间；如果“关闭”这些多巴胺能神经元，那么小鼠则倾向于高估持续时间。综合前面的实验结果，该研究揭示了动物对时间进行信息加工处理的神经机制，也为中脑多巴胺能神经元活动如何影响对时间流逝的判断提供了比较确切的证据。

值得注意的是，大脑中的很多部位都会分泌多巴胺，而在本次实验中研究人员主要观察的是小鼠中脑黑质致密区（substantia nigra pars compacta）的多巴胺能神经元的活跃程度。据美国科技媒体the Verge报道，研究人员选择这一区域的原因在于帕金森病会导致这一脑区的破坏，而帕金森患者对时间的判断也会出现障碍。

另外，光遗传学技术在本实验中所发挥了重要的作用。 美国欧柏林学院（Oberlin College）的神经科学系助理教授Patrick Simen在接受the Verge采访时表示，测量大脑内多巴胺分子是很困难的，所以在此实验中科学家将释放多巴胺的神经元作为研究对象。该研究也是展现光遗传学技术强大功能的一个实例，这一技术使得精确操纵神经元成为可能。

“光遗传学技术可以将神经活动的时间尺度控制在毫秒级，因此被广泛用于调控行为实验中特定时间段的神经活动。”复旦大学脑科学研究院研究员张嘉漪介绍说。她指出，该研究将兴奋性（ChR2）和抑制性（NpHR）光遗传蛋白表达在多巴胺神经元中，“实验结果为多巴胺神经元在时间判断中的作用提供了确切证据，并进一步显示了光遗传学在了解认知相关的神经环路机制方面具有非常广阔的空间。”

安徽医科大学神经病学教授汪凯长期从事时间感知研究，针对多巴胺对时间感知的影响机理，他从神经学角度，以心理学家提出的“起搏器-累加器”模型为基础做了如下阐释：

该模型把时间信息的加工分为时钟阶段、记忆阶段和决策阶段。起搏器、闸门和累加器组成了时钟阶段。起搏器产生一定频率的脉冲，并由闸门控制脉冲的进入，累加器则在事件被计时时储存脉冲。刺激越长，脉冲被积累越多，造成更久的持续时间的判断；刺激越短，脉冲被积累越少，引起更短的持续时间的估计。闸门在这个模型中起到了非常关键的作用，多巴胺则是这个闸门的控制开关。因此，当使用多巴胺受体拮抗剂或者关闭多巴胺能神经元时，闸门阈值被提高，需要较高的刺激（即积累较多的脉冲）才能打开闸门，该过程的最终结果就是对时间的高估；反之，多巴胺受体激动剂或者光刺激多巴胺能神经元时则造成对时间的低估。

人类的情绪障碍如抑郁症、躁狂症，以及运动障碍性疾病如帕金森和亨廷顿病的时间感知研究可以为其神经机制研究提供进一步的证据。抑郁症和帕金森患者的多巴胺能神经元活动降低，闸门阈值增高，只有较高的刺激才能开启控制时间感知的闸门，研究表明抑郁症和帕金森患者的时间感知是高估（时间过得慢），而多巴胺能神经元活动升高的躁狂症和亨廷顿患者的时间感知是低估（时间过得快）。

汪凯教授同时指出： “直接将该动物实验结果套用于人类还为时尚早，需要更多基于神经精神疾病的人类实验研究结果的支持。中国的脑疾病临床资源非常丰富，中国的‘脑计划’也即将启动，通过整合我们基础和临床研究的资源，中国特色的脑科学研究非常值得期待。”

原始出处：

Soares S, Atallah BV, Paton JJ. Midbrain dopamine neurons control judgment of time. Science. 2016 Dec 9;354(6317):1273-1277.