特别关注｜脾切除术对肝硬化病程的影响及机制

肝硬化是各种慢性肝病进展到一定程度的病理阶段，以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成及肝内外血管增殖等为特征。门静脉高压是肝硬化患者常见的病理改变，并可进一步导致脾肿大和脾功能亢进。脾肿大的发病机制主要是脾充血、脾增生或脾功能亢进，早期可能以充血为主，逐渐发展为以纤维增生为主，进而可能导致脾功能亢进^[1]。另外，肿大的脾脏还伴随着高的脾脏血流灌注^[1]，这也可能是促使脾脏肿大的重要原因。脾功能亢进，一般指在脾肿大的基础上合并外周血一系或多系的减少，同时骨髓增生正常或代偿性增生活跃，但在行脾切除术后血象可以得到恢复。

1肝硬化脾功能亢进的并发情况

据统计，肝硬化患者脾肿大的发生率在36%~92%^[2]，脾功能亢进的发生率在15%~70%^[3]。一项意大利的研究^[4]显示，在2 525例慢性肝病的患者中，肝硬化910例，其中出现脾肿大的有460例，占50.5%。在我国北京一家三级医院的500例肝硬化住院患者中，脾功能亢进的患者有137例，高达27.4%^[5]。在另一项包含481例乙型肝炎肝硬化患者的研究^[6]中，对并发脾功能亢进的患者按理化特征进行分类，结果低病毒载量组(283例)、HBV DNA阴性组(197例)、HBV DNA阳性组(86例)、HBsAg阴性组(52例)和HBsAg阳性组(231例)的并发率分别为58.84%、55.77%、61.43%、54.74%和59.84%，均在50.0%以上。

各项研究结果都显示了脾功能亢进在肝硬化病变中的高并发率，凸显了其广泛的临床危害性。然而，各项研究结果之间的数据差异较大，这可能与各地区实际的并发率有关，也可能与各地住院患者的病程和病理特征差异有关，准确的肝硬化脾亢的并发情况仍需要进一步多中心、大样本的验证。

2脾切除术后的影响

2.1   促进肝组织再生和改善肝功能

Yamada等^[7]在20例接受了脾切除术的肝硬化患者中发现，有14例患者的肝容量在术后6个月有所增加，同时伴有低血小板、低白细胞、高总胆红素和长凝血酶原时间的改善。王银^[8]纳入了102例脾切除术的肝硬化患者，将他们术前术后的理化检查进行对比，发现脾切除术降低了肝硬化患者的肝脏硬度和胆红素水平，并能在提高白蛋白的同时降低外周血中肝纤维化四项的水平。可见，脾切除术不仅可以降低肝硬化患者外周血中肝纤维化相关指标的水平，还能促进肝组织的再生、改善肝功能的异常指标和凝血功能。

分析其作用机制，一方面与脾切除术后肝细胞生长因子水平的提升有关。在一项大鼠实验研究^[9]中，先对大鼠进行部分肝脏切除，再观察脾动脉结扎组与不结扎组大鼠肝脏的再生情况，发现脾动脉结扎组大鼠血液中的肝细胞生长因子水平更高，同时伴随着更明显的肝组织再生。另一方面与脾切除术后血小板数量的提升有关。脾切除术可以减轻血小板在脾脏中的滞留和破坏，进而使血小板的数量得到提升。而有研究^[10]表明，血小板可以通过激活肝细胞生长因子、血管内皮生长因子等生长因子信号转导的途径促进肝细胞生长。此外，Elchaninov等^[11]通过大鼠实验发现，转化生长因子β1(TGF-β1)对于肝细胞生长具有抑制作用，但脾切除术可以减少脾源性TGF-β1的水平，进而减轻其对肝细胞增殖的抑制作用。同时试验还发现，脾切除术可以促进肝细胞增殖激活基因(Tnfa、Il6、Hgf、C-met等)的表达，可以进一步促进肝细胞的生长。

2.2   降低门静脉压力、改善内脏及全身血流动力学

Kawanaka等^[12]回顾性地评估了日本59例肝硬化门静脉高压患者的病理资料，发现在行腹腔镜脾切除术前，患者的门静脉血流、门静脉截面积和门静脉充血指数与脾脏大小显著相关(P<0.05)，但在行脾切除术后，患者的上述门静脉相关指标均显著降低，其中门静脉血管阻力降低了21%(P=0.009)，又评估了18例患者的肝静脉压力梯度，发现下降了25%(P<0.001)。孔德刚等^[13]研究了脾切断流术后的54例肝硬化患者，发现术后的自由门静脉压降低，肝动脉内径和血液流速增加、血流量增多，而门静脉内径和血液流速减小、血流量减少。而刘公伟等^[14]发现，脾切除联合门奇静脉断流术不仅能降低门静脉血流量，而且能增加肠系膜上静脉的血流量。此外，Zeng等^[15]纳入了69例肝硬化患者，以前瞻性地研究脾切除术对其全身性血流动力学的影响，发现在术后6个月~2年，总外周血管阻力和平均动脉压明显升高，心率和心输出量明显降低。可见，脾切除术不仅可以降低肝硬化患者门静脉血管的阻力，降低门静脉压力，在联合断流术时，还可以改善肝脏的血供，在减少门静脉血流量的同时，增加肠系膜上静脉的血流量和肝动脉的血流量，进而影响腹腔脏器的血液循环。而脾切除术后的动脉压、心率和心输出量等指标的改变，也揭示了肝硬化患者全身血流动力学的改善。

门静脉压降低的机制，一方面与引起肝硬化门静脉高压的血管阻力有关。血管活性物质内皮素1(ET-1)和血管舒张物质一氧化氮(NO)共同调节肝星状细胞的舒缩力，进而直接影响门静脉的血管阻力。ET-1具有双重的血管活性作用，通过与肝星状细胞上的内皮素受体A和内皮素受体B结合介导血管收缩，并通过与肝血窦内皮细胞上的内皮素受体B结合介导血管扩张，从而产生NO^[16-17]。而在肝硬化门静脉高压患者中ET-1水平升高^[17]、NO水平降低^[16]，使肝星状细胞处于持续的收缩状态而产生门静脉的血管阻力，导致门静脉高压的产生和维持。而脾切除术，可减少脾源性ET-1的产生并恢复一定水平的NO，在一定程度上促进了两者间的平衡^[12-13]，从而通过减少肝星状细胞的收缩力，起到降低门静脉压力的作用。另外，在肝硬化门静脉高压患者中，脾脏处于高动力血液循环的状态^[1]，充盈的门静脉会产生更高的静脉压。而脾切除术可以消除脾脏的血液回流，进而减少门静脉系统的血容量^[13]，起到减轻门静脉压力的作用。

本文所述内脏血流动力学的改善，主要指脾切除断流术后肝脏及其相关腹腔脏器血液循环的改善。其主要机制，一方面得益于脾切除术后门静脉压力的改善，一方面得益于肝动脉的缓冲效应，肝动脉血流量会随着门静脉血流量的增减而减增，它能够代偿门静脉血流25%~60%的减少量^[18]。另外，断流术本身具有一定物理重塑腹腔血液循环的作用，但对腹腔各脏器血压、血流的影响，仍需要进一步探讨。

对于全身血流动力学的改善，脾切除术可以缓慢持续性地降低肝硬化患者心输出量的水平，而心输出量的水平与心率和心输出量正相关，与动脉血压呈负相关^[15]。脾切除联合断流手术，可在一定程度上阻断门静脉向侧支循环的血液分流，使更多的门静脉血流流入肝脏，可能会增加血管活性物质在肝脏内的灭活，进而维持体循环的稳定和减少肝硬化相关的心肌损伤^[19]。

2.3   降低消化道出血风险

消化道出血是肝硬化伴门静脉高压患者严重的并发症。据统计^[20]，每年约有1/3的肝硬化门静脉高压患者发生上消化道出血，而2年内再次出血的发生率高达70.0%。然而相关研究表明，脾切除术可以改善肝硬化患者消化道出血的情况。Ma等^[21]选择了分别行内镜治疗和脾切除加断流术治疗的151对乙型肝炎肝硬化伴静脉曲张出血的患者，进行预后的对比分析发现，内镜组(随访1 165天)中105例(69.54%)患者静脉曲张改善，46例(30.46%)患者再次出血，脾切除组(随访1 709天)中121例(80.12%)静脉曲张程度减轻或消失，静脉曲张增加4例(2.65%)，再出血26例(17.22%)，脾切除组的再出血率明显低于内镜组。齐瑞兆等^[22]回访了942例开腹脾切除断流术的肝硬化门静脉高压伴上消化道出血的患者，发现1、3、5年上消化道再出血率分别为4.4%、12.1%、17.2%。由此可见，对于肝硬化伴静脉曲张出血的治疗，与内镜治疗相比，脾切除术的效果更好、更持久和再出血率更低。对于肝硬化患者消化道再出血的预防，脾切除术也表现出了长期的有效性。

分析其机制，一方面脾肿大本身与肝硬化患者食管静脉曲张的程度具有相关性。当脾厚径或血小板计数/脾径之比达到一定数值时，可以提示食管静脉曲张的存在^[23]。另一方面，肝硬化脾肿大时，脾脏的高血流灌注^[1]，可以进一步促进门静脉高压和食管静脉压。这些都是促进肝硬化患者发生上消化道出血的危险因素。而脾切除术，不仅可以降低门静脉压力，而且可以控制门静脉血流量^[13]，因而可以防治消化道出血。此外，脾切除术可以改善肝硬化患者的凝血功能，对于出血的防治也具有重要作用^[7, 24]。

2.4   改善肝纤维化

Zeng等^[25]纳入了62例肝硬化患者，发现Ⅲ型前胶原氨基端前肽(PⅢNP)和Ⅳ型胶原蛋白(C-Ⅳ)在脾切除术后的1~12个月显著下降，同时肝硬度(FibroScan)评分在术后的1~24个月也显著降低。可见，脾切除术可以降低肝硬化患者肝纤维化相关的指标和肝脏硬度。

通过相关的动物实验可以揭示其机制。TGF-β1和基质金属蛋白酶-1(MMP-1)在肝纤维化的病程中起重要作用，只是TGF-β1起促进的作用^[26]，而MMP-1可以通过促进细胞外基质的降解而起到逆转的作用^[13]。Liang等^[26]通过小鼠实验发现，肿瘤坏死因子超家族14(TNFSF14, 也称为LIGHT)可以上调TGF-β1的水平，而脾切除术可以降低小鼠LIGHT的水平，进而通过降低TGF-β1的途径达到间接改善肝纤维化的作用。孔德刚等^[13]发现，肝硬化患者血清中MMP-1的水平在脾切除术后得到了明显的升高，说明脾切除术可以通过提升肝硬化患者MMP-1的水平来逆转一定程度的肝纤维化。另外，肝星状细胞是肝纤维化形成的重要参与者，其活化后可转化为肌成纤维细胞而参与肝纤维化的病程。肿瘤抑制基因的表达与肝星状细胞的活化及增殖呈负相关，并会随着肝纤维化的进展而降低，但在胆总管结扎的大鼠中，脾切除可增加肿瘤抑制基因的表达，进而抑制肝星状细胞α平滑肌肌动蛋白的分泌而延缓肝纤维化的进展^[27]。另外，有研究^[28]表明，血小板即使在肝硬化条件下也能减少肝纤维化，而脾切除术可以改善低血小板血症^[29]，从而进一步改善肝纤维化。

2.5   增加外周血血细胞

Lv等^[30]发现，在脾切除术后，266例肝硬化门静脉高压伴脾亢患者中的226例外周血的血细胞数量显著增加，占比84.96%。刘伟^[31]在30例脾大部切除的肝硬化患者中发现，白细胞和血小板计数在术后升高的占比，4年为80.0%，10年为40.0%。对于血小板，Hayashi等^[29]综述了肝硬化血小板减少症治疗的相关文献，证实了脾切除术对于血小板减少症治疗的有效性。可见脾切除术可以有效地提升肝硬化患者外周血的血细胞数量，但对特定血细胞的提升效果和提升有效性的时长，仍需要进一步的探讨。

总结可能的机制，一方面脾切除术可以消除肿大脾脏对血细胞的滞留，当肝硬化伴脾肿大时，30%~90%的血小板和部分其他血细胞被滞留在脾内^[32]。一方面脾切除术可以消除脾巨噬细胞的影响，当肝硬化伴脾肿大时，脾巨噬细胞的数量会增加，吞噬功能会增强^[33]，进而加重对血细胞的吞噬和破坏。另有文献^[34]显示，肝硬化患者并发阳性血小板抗体的比例较高，免疫破坏可能是导致肝硬化患者合并血小板减少的重要原因。而脾脏是产生血小板抗体和血小板破坏的重要场所^[35]，脾切除术能否减少血小板抗体的分泌，进而减少对血小板的破坏，也可能是重要的方面。包括脾切除术后通过改变门静脉系统的压力，减少血细胞的异型性，从而减少被吞噬的风险等，都需要进一步的实验验证。除此之外，Wang等^[36]在研究中还发现，造血干/祖细胞的数量在肝硬化脾功能亢进的患者中是减低的，而脾切除术可以在一定程度上恢复其数量，进而恢复其造血功能。

2.6   调节免疫

Lv等^[37]将肝硬化脾肿大伴脾功能亢进患者的外周血样与健康人进行比较，发现总淋巴细胞计数及B淋巴细胞计数、总T淋巴细胞(CD3)及其亚群(CD4、CD8)和自然杀伤(NK)细胞的百分比均显著降低，但对患者行全脾切除术后，B淋巴细胞的计数和百分比以及T淋巴细胞及其亚群的数量均得到了显著的提升。Huang等^[38]在肝硬化门静脉高压伴脾肿大患者的外周血中发现，CD8 T淋巴细胞和NK细胞比例显著降低，调节性T淋巴细胞(Treg)的占比增加，CD4及CD8 T淋巴细胞的程序性死亡受体1的表达增高。但在脾切除术后，CD8 T淋巴细胞和NK细胞比例有所增加，而Treg比例降低，CD4及CD8 T淋巴细胞上程序性死亡受体1的表达较前降低，免疫得到了改善。Hirakawa等^[39]纳入了11例肝硬化脾功能亢进的患者，对脾切除术前和术后的免疫状态进行对比研究发现，术后具有效应特性的免疫细胞如CD8⁺ T淋巴细胞、γδ T细胞、NKT细胞和NK细胞均有所增加，而具有抑制特性的免疫细胞如Treg和骨髓来源的抑制性细胞降低。各项研究中检测的分子指标均不完全一致，但都显示了免疫效应细胞在肝硬化患者体内的减少或抑制状态，而这些不良状态均在脾切除术后得到了不同程度的改善，从而调节了患者的免疫。

2.7   降低肝癌发生风险

Lv等^[40]在一项包含2 678例肝硬化伴脾亢患者的横断面研究中，发现有828例发展为肝细胞癌(HCC)，高达30.91%，在接受了脾切除术的359例患者中，有62例发生了HCC，发病率为17.27%，另外在未行脾切除术的2 319例患者中，有766例发生了HCC，发病率为33.03%。脾切除组较未切除组的HCC发病率降低了接近50%。在另一项^[41]多中心的回顾性研究中，通过倾向评分从871例肝硬化患者中匹配了233对脾切除组和非脾切除组患者，分别观察其HCC的发病率，结果脾切除组1、3、5、7年HCC的累积发病率分别为1%、6%、7%、15%，而非脾切除组为1%、6%、15%、23%，综合脾切除组共有49例(12.0%)和非脾切除组75例(16.2%)。可见，脾切除对于降低肝硬化患者并发HCC的风险具有重要的作用。然而，不同的调研分别产生了不同的HCC发病率结果，这不排除地区的差异性，也不能排除受试者病情、病程的差异性，毕竟在术后的不同阶段，HCC的并发率会不一样。而准确的肝硬化HCC发病率和脾切除术对它各时段的影响，仍需要进一步多中心、大样本的探索。

对于其作用机制，Lv等^[40]一方面认为，脾切除可以增加CD8⁺T淋巴细胞的数量，降低CD4/CD8的比值，从而改善抗肿瘤的免疫机制；另一方面，脾切除可以降低血小板衍生生长因子的含量，进而减少其对HCC的诱导；此外，研究中还发现脾切除术后GGT和ALP水平的正常化与HCC风险的降低有一定的相关性，但具体的关联和作用机制仍需要进一步探讨。Huang等^[42]认为癌症通路的调节也具有重要作用，脾切除可以导致肝硬化患者28种细胞因子的显著变化，这些差异表达的细胞因子主要富集于相关因子及其受体相互作用、Jak-STAT通路、MAPK信号通路和癌症通路等。但是具体的作用因子及癌症通路的调节机制尚不明确，需要进一步探索。

2.8   改善营养状况

曾道炳等^[43]纳入了60例肝硬化患者，以探讨脾切除断流术后肝硬化患者的营养状况，发现前白蛋白和Alb在术后3个月明显升高，BMI在术后1年也显著升高。可见，肝硬化患者近远期的营养状况，均在脾切除断流术后得到了改善。

分析其机制，脾切除断流术后门静脉高压的改善^[12]和肠系膜上静脉血流量的增加^[14]，一方面可以改善胃肠道的淤血状态，减轻胃肠道的症状，增加患者食量；另一方面，可以促使更多富含营养成分的肠道静脉血液流入肝脏，为肝脏提供更多的养分。脾切除断流术后，肝组织得到了更好的再生和肝功能得到了不同程度的改善^[7]，一方面使肝功能的合成功能得到一定程度的恢复；另一方面，得到提升的白蛋白水平和得到改善的门静脉高压，可以在一定程度上改善肝硬化患者的腹水状况，减轻其对胃肠道的影响，以维护患者的食量。从而形成了进食量改善和肝功能改善的良性循环，提高患者的生存质量。另外，肝脏血流动力学的改善，肝动脉血流量的增加^[13]，可以为肝脏提供更丰富的氧供，进一步改善肝脏的代谢。

3脾切除术后的临床风险

3.1   术后感染

脾脏是人体最大的淋巴器官，在维护机体的免疫方面有着重要作用。一方面可以清除血流中的病原体，另一方面当面临感染时，可启动快速的免疫反应来进行防治。而脾切除术后，肝硬化患者丧失了脾脏的免疫屏障功能，进而增加了潜在感染的风险。脾切除术后凶险性感染是一种脾切除术后的严重感染性疾病，可在短时间内从轻微的流感样疾病发展为暴发性败血症，其发生时间从1周内到超过20年不等，终生发生率为5%，严重细菌感染的年发生率约为0.23%^[44]。有案例报道^[45]，一位39岁的男性患者在因外伤行脾切除术的2年后并发结核性脾切除术后凶险性感染，而患者既往无结核病史，发病后伴有弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭等危重表现。因此，对于脾切除术后的肝硬化患者，不仅要加强术后的支持治疗和护理，还应该加强感染的监测和防治。

3.2   术后静脉血栓形成

一项包含5 632例肝硬化患者的系统评价和荟萃分析^[46]显示，脾切除术后的肝硬化患者并发内脏静脉血栓的发病率为24.6%，脾动脉栓塞术为11.7%。Qi等^[47]认为脾切除术可能使肝硬化患者并发门静脉系统血栓的风险增加至少10倍，而与肝功能的严重程度无关，这是他们基于113例肝硬化患者的临床研究结果。可见，脾切除术后的肝硬化患者，有较高的并发静脉血栓的风险，尤其是门静脉系统。对于术后血栓形成的危险因素，Wu等^[46]总结为：凝血和止血因素、解剖学因素和手术相关因素。笔者认为，患者因素和手术因素都具有较高的相关性，因为患者的各项指标直接或间接地反映着患者的肝功能和凝血状态，而手术直接与患者的血管损伤、出血量、门静脉血流状态甚至手术愈合等相关，这些因素都会对血栓的形成产生重要影响。除此之外，患者术后的肝功能状态、白蛋白水平、补液甚至护理等都会对血栓的形成产生影响，但仍需要临床进一步的验证。

对于其作用机制，Jiang等^[48]发现血小板源性的TGF-β1既可以促使肝硬化患者的血液呈高凝状态，也可以促使血管内皮功能的障碍，因而具有促使血栓形成的作用。而脾切除术可以提升肝硬化患者血液中的血小板数量^[29]，进而提升血小板源性的TGF-β1水平，从而促进血栓形成。黄志寅等^[49]认为，脾切除术后门静脉及脾静脉的血流量会减少，脾静脉内可形成湍流，加之术后血小板数量的增加，从而导致脾、门静脉血栓的并发率增加。此外，王欢等^[50]在198例脾切除断流术后的肝硬化患者中发现，血栓组(41例)单个核细胞中的JAK2 mRNA及STAT3 mRNA相对表达量的升高程度均明显高于非血栓组(157例)，从而推断出JAK/STAT信号通路的激活可能是肝硬化门静脉高压患者脾切除术后血栓形成的重要机制。笔者认为，低蛋白血症也可能是促进血栓形成的重要方面。肝硬化患者因肝功能的减退和蛋白质摄入的不足，可并发低蛋白血症，进而使血浆胶体渗透压降低，血浆内的水分外渗会促使血液浓缩，增加血栓形成的风险。因此，临床上应加强对脾切除术后的肝硬化患者并发静脉血栓的防治，包括相关药物的使用、临床的护理、营养状况的评估及血容量的管理等等。

4结语 

脾肿大是肝硬化门静脉高压的病理产物，但也在肝硬化的病程中发挥了重要的病理作用，包括导致免疫失调、促进门静脉高压、促进肝功能减退和促进肝纤维化的进展等。由脾肿大导致的脾功能亢进可以进一步促进血细胞的减少，进而增加临床并发出血、感染等的风险。脾切除术是治疗肝硬化脾肿大或脾功能亢进的有效措施，并可能会有降低消化道出血风险、降低门静脉压力、改善内脏及全身血流动力学、促进肝组织再生和改善肝功能、改善肝纤维化、增加外周血血细胞、调节免疫、降低肝癌发生风险和改善营养状况等临床收益。然而对于脾切除术后肝硬化患者生理、病理的改变，本文只是基于现有文献的研究，寻找合理的依据或作出合理的推断，系统性的阐释和理论的构架仍需要进一步全面、细致的探讨。而脾切除术仍有并发感染、手术出血、术后血栓形成、术后胰瘘等的风险。因此，对于每一位即将接受脾切除术的肝硬化患者，都应从患者的病情出发，严格把握手术指征和禁忌证，充分评估手术的临床风险和收益，作出对患者具有高度责任性的决定。

全文下载

http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.08.029

引证本文

郑政隆, 徐先鹏, 李白雪, 等. 脾切除术对肝硬化病程的影响及机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(8): 1958-1965