科学管理ALK-TKI不良反应 助力ALK+NSCLC长生存

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，约占非小细胞肺癌（NSCLC）总数的3％–7％，ALK阳性患者虽然占比很低，但ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后生存情况优于其他基因突变的患者，并且可选择药物较多，因此也被成为“钻石突变”。除了疗效，不良反应也是患者关注的问题，今天我们就来聊聊ALK-TKI的安全用药。

ALK-TKI  三代同堂

目前上市的ALK-TKI分为三代：

1. 第一代：克唑替尼；

2. 第二代：阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、恩沙替尼；

3. 第三代：洛拉替尼（劳拉替尼）。

ALK-TKI的不良反应

药物不良反应不仅会影响临床疗效、影响生活质量，还会降低治疗信心、影响治疗依从性。不同的ALK-TKI具有不同类别、不同程度的不良反应。

1恶心呕吐

恶心呕吐属于ALKi常见的不良反应，总体发生率较高，但多为1级-2级不良反应，对于1级-2级恶心，推荐维持给药剂量，并调整止吐药治疗方案；对于3级-4级恶心和（或）呕吐，建议停药，直至药物不良反应缓解至≤1级，然后降低药物剂量重启治疗。

2腹泻

腹泻是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在9%-85%，其中以1级-2级不良反应为主。；ALKi治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用泻药，除非有医嘱。

3便秘

便秘是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在10.2%-43%，但基本均是1级-2级不良反应。对于临时性的便秘，可使用开塞露缓解。对于轻、中度便秘患者，可以采用容积性泻剂和渗透性泻剂，对于特别严重的患者，可以短期、间断使用刺激性泻剂。

4肝脏损伤

药物相关性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是ALKi比较常见的不良反应，以血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, A LT）、谷草转氨酶（aspartate transaminase, AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphates, ALP）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase,GGT）和总胆红素（total bilirubin, TBiL）等实验室指标升高为主要判断依据。

由于3级-4级的肝酶升高的总体发生率在30%以下，真正进展为重度DILI的情况相对较少，因此在多数情况下，肝酶升高并非是立即停药的指征。但当出现TBIL升高时，需要引起警惕，若继续用药则有可能诱发肝功能衰竭的危险。不同ALKi药物的肝损伤不良反应剂量调整也可参考药物说明书推荐，如塞瑞替尼建议：当ALT或AST>5×ULN、总胆红素<2倍正常值时，应当停止用药，直到ALT/AST恢复到基线或者<3倍正常值时，由150 mg剂量慢慢恢复到正常量。当ALT或AST>3×ULN、总胆红素>2×ULN（不存在胆汁淤积或溶血）时，应终止用药。

5高脂血症

患者服用洛拉替尼产生高脂血症的比例较高，在476名接受洛拉替尼100mg每日一次给药的患者中，有18%发生了3或4级总胆固醇升高，有 19%发生了3或4级甘油三酯升高。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发生时间为15天。在研究B7461001和研究B7461006中的胆固醇和甘油三酯升高的患者中，约4%和7%的患者需要暂时停药，1%和3%的患者需要降低剂量。有83%的患者需要开始服用降脂药物，开始服用这类药物的中位时间为17天。

上述不良反应均为发生率高但症状较轻的类型，除此之外，中枢神经系统（CNS）效应：中枢神经系统的影响包括癫痫发作，幻觉和认知功能的改变，情绪（包括自杀意念），言语，精神状态和睡眠的影响不容忽视！

密切中枢神经系统不良事件

洛拉替尼最严重的不良反应当属中枢神经系统不良事件，在CROWN 研究中， 39.7% 的患者都发生 CNS 不良事件 (AEs)，患者有大多数是 1-2 级事件认知、情绪、言语和精神病影响。CNS AE 影响了 35% 接受洛拉替尼的患者，但没有明确证据表明其与基线或先前脑放疗时脑转移的存在或位置相关。这些 CNS AE 中有 39% 为 2 级或 3 级事件，占接受洛拉替尼治疗人群的 13% ; 许多 2 级 CNS AE 已经有对工作表现的干扰和对日常生活工具活动的限制。而且这些 CNS AES 可能是长期的（某些认知或情绪障碍超过 2 年），并且相对较短的随访可能导致低估其持续时间。此外，用于治疗这些副作用的药物，大多数是那些具有中枢精神性质的药物，可能会加剧产生它们自身副作用，这可能会导致患者出现精神不稳定。

事实上，大多数 CNS AE 并未导致剂量调整（剂量调整仅用于管理 23% 的 CNS AE），并且 45% 的 CNS AE 在没有调整剂量的情况下继续治疗的情况下没有解决。总体而言，38% 的中枢神经系统不良事件在中位随访 18.3 个月后仍未解决，即使这些持续事件中的大多数严重程度为 1 级。最重要的是剂量中断或减少对 PFS 的潜在影响是不确定的！

且21% 的患者出现认知不良反应，16% 的患者对洛拉替尼产生了与情绪相关的不良反应。在 CROWN 研究中尚未描述这些组之间的重叠以及其他罕见的较高 CNS 功能相关不良反应的描述。但在目前洛拉替尼的后线治疗的研究中，据报道共有54%的患者出现以下至少一种情况：（1）癫痫发作；(2) 幻觉；(3)认知功能的改变；(4) 情绪改变（包括自杀意念）；(5) 言语改变；（6）精神状态变化；(7) 睡眠相关的不良反应。CROWN 研究中洛拉替尼的剂量减少率为 21%，除非这些症状在治疗中以某种方式消失，否则大多数患者只能忍受这些变化。

ALK抑制剂剂量调整及一般处理原则

不良反应一般处理原则：

1-2级，如能耐受 – 不停药，同时对症处理；

3级 – 停药，并对症处理；恢复至0-1级后原量给药；

4级 – 停药，并对症处理；恢复0-1级后减半给药；如副反应可以耐受，可逐渐恢复至全量；

再次出现4级副反应 – 永久停药。

安全性的管理对于患者来说至关重要，会影响到患者的生存。确保疗效的同时应关注ALK治疗相关不良反应。患者宣教、及早识别和积极采取措施干预及治疗ALK-TKI所致不良反应，避免不必要的减量或过早停药而中断有效治疗，从而提高患者治疗依从性和生活质量。

参考资料：

1.Solomon BJ, et al, n engl j med 371;23; Solange Peters, et al. nejm.org August 31, 2017; Cho BC. et al. 2018 ESMO LBA59 (data cutoff March 27, 2018)

2.10.1200/JCO.22.00859临床肿瘤学杂志

3. https ://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.12.022

4. 克唑替尼说明书

5. 塞瑞替尼说明书

6. 阿来替尼说明书

7. 洛拉替尼说明书

8.王可,李娟,孙建国,李力,张西,张建勇,余敏,叶贤伟,张明,张瑜,姚文秀,黄媚娟. 间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议（2021年版）[J]. 中国肺癌杂志,2021,24(12):815-828.

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