解读美国FDA关于临床研究监查的新指导原则

□杭州泰格医药咨询责任有限公司总经理助理，加拿大泰格临床研究有限公司总经理  李宾

作者简介：李宾，现任杭州泰格医药咨询责任有限公司总经理助理，加拿大泰格临床研究有限公司总经理。有着6年临床医师经验，曾先后担任新加坡ICON临床研究有限公司临床研究副总监，加拿大ICON临床研究有限公司和加拿大PAREXEL 国际公司等公司的高级CRA，对临床研究监查有16年丰富经验，曾应邀在国内多家知名报纸杂志发表关于临床研究监查经验的文章。

在2011年末，FDA推出了关于临床研究监查的新指导原则（A  Risk-Based Approach  to Monitoring）的草案。看到该草案以后，很多临床研究业内人士颇感惊讶，甚至认为这只是一个征求意见稿，将来不会成为正式的文件。因为这个指导原则对临床研究监查的看法同现行的模式完全不同，让人产生了临床研究将来是否还需要监查的想法。在2013年8月，FDA正式颁布了该指导原则，也就意味着新的指导原则已正式生效。那么，新的指导原则是怎样的，会对临床研究行业产生哪些影响？本文就这个新的指导原则进行解读。这篇解读并非对该指导原则的全盘翻译，只是摘取了其中笔者认为最的重要部分，以供同行参考。FDA新临床研究监查新指导原则由七部分构成。
 
1.     简介

简介部分介绍了这个指导原则要阐明的基本问题。FDA颁布该指导原则，目的是为了帮助临床研究的申办方开展基于风险的监查（Risk-Based Monitoring）。其宗旨是让申办方在临床研究监查过程中，能够重点突出地监查那些能真正影响临床研究质量的关键问题，从而从整体上提高临床研究的质量和效率，并进一步保障受试者的安全性。同时，在简介部分也提到，在合适的情况下，FDA鼓励更多地进行中心化监查（Centralized  Monitoring）。所谓的中心化监查是相对于传统的现场监查（On-site Monitoring）而言的，也就是临床监查员（CRA）不去医院，在办公室进行远程的监查工作。FDA认为，这种用中心化监查替代现场监查的趋势，应该是临床研究监查未来的发展模式(For  example,  the guidance specifically encourages  greater use  of centralized  monitoring methodswhere appropriate)。也就是说，将来CRA可以不用跑医院了，或者说至少不用那么频繁的跑医院。

当然，这个指导原则同FDA其他所有指导原则一样，并不是FDA强制性的规定。这个指导原则只是代表了FDA目前的一种观点，或者说只是FDA的建议。这种说法也许可以理解成：FDA并不是不允许大家去现场做监查。如果大家坚持要去，也可以。FDA只是认为没有必要这样做。

2.     背景介绍

在背景介绍这个部分，FDA解释了不鼓励大家做现场监查的原因。

首先，“虽然FDA要求申办方对临床研究进行监查，但并没有规定具体该怎样进行监查，所以，监查也可以是多种形式兼容的”。言下之意是：基于风险的监查是更好的监查方法，而且监查不一定要去现场。

FDA解释道，“在过去的二十多年里，临床研究不但在数量上迅速增加，复杂程度也随之提高，这对临床研究的实施提出了新的挑战。而EDC、电子病历等新技术的应用也为新的监查方法提供了可能。采用基于风险的监查可以提高监查效率，提高临床研究的质量并加强受试者的保护”。也就是说，推出基于风险的监查，既有必要性，又有可实施性。

同时，FDA认为监查本身只是一个质控的过程，“监查本身实际上不能保证临床研究的质量”。的确如此，一个质量良好的临床研究，是研究者和临床研究协调员（CRC）做出来的，而非监查出来的。在研究者和CRC做得好的情况下，即使没有监查，也可以有好的质量。但FDA如此直白的表达了对临床研究监查的态度，也不免让人有点吃惊。既然如此，这个行业将如何发展？

2.1目前的临床研究监查情况和FDA的指导原则

FDA认为，“目前采用的监查方法是多种多样的，包括中心化监查和现场监查。在过去，定期的现场监查

和100%原始数据核对（source  data verification，SDV）是FDA推荐的模式。但实际上一些学术单位的临床研究并没有采取这样的监查模式质量也不错”。所以，FDA认为进行基于风险的监查对于商业单位来讲也应该是可行的。同时，FDA也提到ICH-E6也没有强制要求所有临床研究都要做现场的监查，这说明不做或减少现场监查并不与ICH-GCP的原则相违背。

2.2FDA基于风险的监查的原理

FDA认为，“基于风险的监查能加强申办方对研究者的监管”，同时FDA也认为“这种监查模式也是符合相关法规的要求的，这种基于风险的监查模式比传统的100%SDV更能保证试验质量和受试者的安全性”。中心化的监查可以发现现场监查所能发现的主要问题。虽然FDA认为在一定的时期内药厂和医疗器械的生产企业还会进行一定数量的现场监查，但FDA估计以后现场监查会逐渐被新的监查技术所代替。这段话仍然是在强调基于风险的监查和中心化监查的必要性。

3.     监查方法的概述

3.1 现场监查和中心化监查

FDA的指导原则先对现场监查所做的主要工作进行了介绍，并认为在试验的早期，如果方案的设计比较复杂，或采用了新的试验方法，在研究者对方案不是很熟悉的情况下，现场监查还是很有帮助的。

FDA的指导原则也给出了中心化监查的定义：中心化监查是在研究场所之外由申办方的人员或代表进行的远程监查。FDA甚至认为中心化监查比现场监查效果更好。FDA鼓励更多的进行中心化监查，同时不再强调现场监查的必要性。FDA也声明，如果申办方决定以中心化监查为主，那么应该在监查计划中表明在何种情况下应该做一次或几次的现场监查。但这种要求与现行的每月一次规律的监查，从监查力度上来看就差之千里了。FDA只是强调说一次监查都不做可能是不行的，但也没有说是完全不行的。

3.2 其他可用的监查手段

FDA认为，中心化的监查可以作为常规监查的补充。例如，中心化监查可用于以下的几个方面：

①中心化监查可以作为常规现场监查的补充，用以减少常规监查的频度和程度。例如，在完成数据的录入以后可以通过中心化监查发现缺失值、离群值、数据变化、潜在的方案违背情况等。事实上数据管理部门一直在做这个工作。
②中心化监查可以通过统计分析来鉴别一些在现场监查所不能察觉的数据变化趋势和非常规的数据分布。这个工作统计部门也一直在做。
③中心化监查可以用于分析各个中心临床研究进行的情况（例如高的筛选失败率和脱落率，高的方案违背率等）。
④中心化监查也可以进行远程的原始资料核查（如果原始资料可以通过远程手段得到的话）。对于这一点，FDA讲的比较含糊，因为涉及到医院病历的保密性问题。事实上部分SDV的确可以通过远程监查来完成，例如现在有中心化的阅片、中心实验室结果可以直接进入数据库、中心化心电图（eRT）等，这些原始资料可以直接整合到EDC中，或者可以被CRA进行远程的监查。但医院的原始病历，即使是电子化的病历，CRA也是无法远程登录的。通常情况下，是CRA在获得临时的用户名和密码的情况下，在医院的局域网里面查看受试者的病历。
⑤中心化监查还可以进行与行政与注册相关的工作，例如与伦理委员会的沟通等等。而通过中心化的监查能够发现一些可能有问题的临床研究中心，然后对这些中心进行有目的的现场监查，这样可以提高监查的效率。

同时，FDA也从操作层面对中心化监查进行了描述：
3.2.1      同参与临床研究人员的沟通与临床研究中心的人员沟通是监查的重要部分。
FDA认为，现在这些沟通可以通过电话会议、视频会议、电子邮件等来实现。
3.2.2  了解临床研究的各种操作过程、程序和记录
①知情同意书：FDA认为，通过传真或者扫描将知情同意书的签字页传给监查员或者将签字页上传到指定服务器上，只有获得授权的监查员才可以浏览，这种方法也是可行的。当然，FDA也强调了隐私权保护方面的问题。
②有关记录：现在很多记录都是电子化的记录，例如实验室检查报告等。根据ICH-E6中的规定，直接填写到CRF中的数据，也可以作为原始数据。这一点可能让CRA朋友大为惊讶，但的确是ICH-E6里面讲的。原来我们孜孜以求的原始资料的溯源性，ICH-GCP里面是不要求的。ICH-E6的6.4.9里面说：The identification  of any  data to  be recorded  directly  on  theCRFs 
(i.e.  no prior  written  or electronic record of data), and to beconsidered to be source data。也就是说，ICH-GCP认为，那些没有原始资料，直接记录到CRF里面的数据，也可以作为原始数据。所以CRF也算原始资料。坦白而言，笔者虽然阅读ICH-GCP无数次，还真没有特别注意到这么一条。原来不用在原始病历上记录，直接往CRF上填，也是可以的。那还做什么SDV呢？

3.2.3 原始资料核查和确证

申办方通过判断和甄别哪些数据是关键数据，并依此进行“基于风险的监查”。FDA认为，对于某些临床研究而言，100%SDV并无十分必要。FDA的这种看法同我们目前的实际操作是吻合的，现在很多临床研究已经明确规定，不必进行100%SDV。
 
4.     什么是基于风险的监查

FDA认为，临床研究的监查可以有不同的形式并存。申办方应该事先辨别出影响临床研究质量的关键数据，依此进行风险评估，并作出相应的监查计划。

4.1 鉴别需要监查的关键数据和程序

FDA认为下面列举的数据或程序是很关键的：
①知情同意书的签署过程；
②入选排除标准和特殊人群的入选排除标准；
③药品的计数和管理；
④与下面程序或者评估相关的记录：如试验终点，方案要求的安全性评估，严重不良事件相关的信息或者因为严重不良事件导致的患者退出等；
⑤一些与试验真实完整性有关的工作或记录，例如盲态的维持。

4.2 进行风险评估

FDA关于临床研究监查的新指导原则并没有提供风险评估的直接方法，只是建议在风险评估上要注意那些容易发生错误的地方，可能影响受试者权益和关键数据的地方以及这些错误是否容易被检查到。FDA认为，申办方在制定监查计划的时候，要以风险评估为基础。

4.3 制定监查计划是需要考虑的因素

FDA认为，在风险评估的基础上，监查计划的制定应该重在防止或减低那些对关键数据或程序存在的风险。监查的方法、频度、程度决定于通过风险评估确定的诸多因素，包括：

①试验的复杂程度
②试验终点的类型
③研究人群的特殊性
④地理分布
⑤研究者的临床研究经验和申办方与研究者的合作经验
⑥是否使用EDC
⑦研究药物的安全性（相对的）
⑧临床研究的分期
⑨数据质量

4.4 监查计划

FDA认为，对于每一个临床研究，申办方都应该制定监查计划来规定监查的方法，相关的责任和对试验的要求。检查计划的内容可以包括以下方面：

4.4.1监查方法的介绍

①对临床研究中采用的每种监查方法进行描述，并说明为什么这些方法能够降低关键的风险并保证关键数据的质量。
②用以确定监查时间、频度和程度的指标。
③临床研究监查过程中的一些具体要求，例如监查工具，表格和模板。
④确定在何种情况下需要对某个研究者采取的一定的措施以保证临床研究质量。
⑤确定哪些可能的方案违背会对临床研究质量产生重要的影像以及记录和报告的方法。
⑥监查计划里面也要确定各种监查的记录方法。

4.4.2监查结果的沟通

①监查报告的格式、时间、内容和归档
②沟通计划
③汇报计划
④必要时对重要发现的紧急报告计划
⑤管理部门同监查员的沟通

4.4.3方案违背的管理

①对未解决的问题或关键问题的处理方法
②了解问题的根源并制定相应的解决方法
③其他质量管理措施

4.4.4监查质量的保证

①相关培训
②稽查
③协同拜访

4.4.5监查计划的补充

5.     监查工作的记录

FDA的指导原则在这个部分介绍了监查报告的内容和要求，这些要求同目前临床研究中要求的一致，没有特别之处，所以在此不作介绍。

6.     确保临床研究质量的其他策略

虽然FDA这篇指导原则主要是谈临床研究的监查问题，但FDA认为临床研究监查只是影响临床研究质量的诸多因素之中的一个。所以，FDA在这个指导原则中也谈到了与临床研究质量有关的其他问题。
 
6.1 方案和CRF表的设计

FDA认为，一个设计合理、表达清晰的临床研究方案是保护受试者权益和保证高质量数据的最关键的因素。太过复杂的方案设计和太大数据量的收集也会直接影响临床研究的质量。CRF也是影响数据质量的关键因素。方案或者CRF表设计不合理，会严重影响临床研究质量。

6.2 研究者的培训和沟通

FDA认为研究者的培训是很关键的。在传统的现场监查中，CRA会花足够的时间同研究者沟通，解答研究者可能存在的许多疑问，并为研究者提供相应的培训。FDA认为，如果申办方要采用以中心化监查为主的监查模式，应该需要注意以下问题：①在现场监查的时候要有足够的时间与研究者沟通并给以足够的培训；②可以通过新的沟通工具，例如电话会议、视频会议、在线培训等方法达到上述目的。

6.3 授权给CRO公司

申办方可以委托CRO来进行临床研究，但首先需要明确责任，同时要同CRO保持良好的沟通是汇报程序。

6.4 研究者和临床研究中心的选择和启动

在研究者的选择上，应当充分考虑研究者临床研究的经验和工作量，人员情况以及有关设施。一个成功的启动会往往是十分重要的。启动会往往有申办方人员的参与，明确了研究者和参与临床研究人员的职责和临床研究的过程和相关程序。

7.     小结

上面介绍了FDA关于临床研究监查的新指导原则。这个指导原则出炉之初，的确让大家感到有些惊讶，因为这个指导原则完全颠覆了既往和现在对临床研究监查的认识。但是，回顾若干年来临床研究行业的发展和实践，也渐渐理解了FDA的新观点。

近二十年来，由于专业化程度的不断提高，临床研究这个行业变得越来越复杂化。各公司都在不断产生新的部门和功能单位，人员也不断增长。同时也由于新部门和功能单位的产生，也同时产生了各种各样要求。这种情况的出现，一方面加重了研发部门的经济负担，另一方面，也减低了临床研究监查的效率。有时候，那些在第一线工作的CRA，由于不得不应付来自各个监管部门的指示，忙得都没有时间做监查了。而对于一个临床研究来讲，FDA关注的只是新药的疗效和安全性，而对临床研究操作层面的东西，FDA并不关注。这一点，也可以从经历过的FDA的检查中得到印证。在北美，如果有FDA的检查，CRA一般是不需要做特别准备的。甚至CRA不会因为某个临床研究中心有FDA的检查而增加一次监查，或以其他的形式增加任何工作量。因为经历过多次FDA的检查之后，CRA发现FDA只是关注那些影响疗效和安全性的最重要的部分。而药厂或者CRO公司内部SOP对于监查的要求，要远远高于FDA的要求。对于一些不重要的部分，FDA即使有所发现，也不会因此而否定这个临床研究的质量。对于这种要求上的差异，CRA早就注意到了。

与此相反，药厂和CRO为了进一步控制质量，公司内部不断涌现出新的部门，这些新的部门本身又产生许多新的要求。这些部门肯定要产生新的职位，新的功能，这些都是CRA必须了解的，这些部门所有的工作都最终用来控制CRA的工作质量，所以CRA也不得不去了解他们的职责。这些都学会了，CRA就已经掌握了一本教科书的知识了。譬如，QA部门不再只是涵盖临床研究监查领域，而是要涵盖包括办公室管理、中心实验室管理、药库管理等等所有部分，这样专业的稽核已经渐渐失去原来的意义，因为不可能存在那种对每个部门都有实际经验的人，所以稽核在某种程度上变成了走流程，不能再真正起到保证临床研究质量的作用。所以，现在一些完全没有行业经验或者医学背景的人一样可以成为稽核员。后来公司不但有QA部门，还成立了QC部门。也许将来还会让QA去核查QC部门，让QC同QC核查QA部门，这些都是有可能的。临床研究公司变成了一个专业的、庞大的、飞速运转的陀螺，而临床研究监查是这个陀螺最下端的一个支撑点。又如，从公司的SOP发展来看，若干年前，SOP是可以给公司的每个员工用来学习的。掌握了公司SOP才可以上岗。但后来，由于SOP过于庞大，3个月都学不完，SOP就变成在工作中遇到问题的时候，用来查阅的工具。但现在很多公司的SOP又有了进一步的发展，连查阅都变得十分困难了，很难找到自己需要的东西。综上所述，临床研究行业的专业化发展的同时，各个功能单位不可避免的产生了本位主义，最后让这个产业的发展几乎失去控制。CRA处于这个食物链的最底层，内部汇报所花的时间已经远远高于实际监查所需要的时间，而内部汇报的时间与临床研究质量是没有直接关系的，所以，也的确是该砍掉了。FDA新的临床研究指导原则的出现，应该是因为目前行业过度发展，偏离了临床研究实际的目的。希望这个指导原则能给众多的临床研究公司以警醒，让临床研究朝着健康的方向发展。(本文原载中国处方药  2013.10 / 第11卷第5期)