Lancet Oncol：伏力诺他联合硼替佐米治疗能延长多发性骨髓瘤患者的无进展生存期
2013-09-25 echo1166 www.thelancet.com
研究要点：虽然多发性骨髓瘤的初始治疗手段取得了一定的进步，但是患者对治疗的反应仍会逐渐变差。对于难治性或复发性多发性骨髓瘤患者而言，蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节药物沙利度胺和来那度胺仍然是有效的。与硼替佐米联合安慰剂治疗相比, 伏力诺他联合硼替佐米治疗能延长多发性骨髓瘤患者的无进展生存期。硼替佐米和伏力诺他的不同治疗方案或许能改善患者对治疗的耐受性以及增加药物疗效。在本研究中，来自于希腊A
研究要点：
虽然多发性骨髓瘤的初始治疗手段取得了一定的进步，但是患者对治疗的反应仍会逐渐变差。
对于难治性或复发性多发性骨髓瘤患者而言，蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节药物沙利度胺和来那度胺仍然是有效的。
与硼替佐米联合安慰剂治疗相比, 伏力诺他联合硼替佐米治疗能延长多发性骨髓瘤患者的无进展生存期。硼替佐米和伏力诺他的不同治疗方案或许能改善患者对治疗的耐受性以及增加药物疗效。
在本研究中，来自于希腊Athens大学的Meletios Dimopoulos等为了评估对于复发或难治性多发性骨髓瘤患者而言，采用伏力诺他联合硼替佐米治疗的疗效和安全性而设计了相关研究，并将他们的研究结果发表在Lancet Oncol 9月最新的在线期刊上。【原文阅读】
本研究为随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，研究者所纳入的是年龄在18岁及以上的成年人，他们来自于31个国家的174个大学附属医院。符合入组标准的患者为非难治性多发性骨髓瘤患者，既往对一种至三种治疗方案有反应，但是目前出现疾病进展的患者，他们的ECOG一般表现分级在2级或以下，既往治疗未曾带来持续的毒性反应。如果已知患者对硼替佐米耐药，则患者就被排除在研究之外。
研究者采用交互式语音应答系统将符合上述入组标准的患者按照1:1的比例随即分为2组，一组方案为21天的硼替佐米联合伏力诺他，在第1、4、8和11天硼替佐米按照1.3mg/m2的剂量静脉给药，在第1-14天，伏力诺他400mg每日口服治疗，另一组的患者则采用硼替佐米辅以安慰剂治疗。
研究者根据患者入组时肿瘤的分期（1期或2期以上）、既往是否进行过骨髓移植，以及既往所接受的治疗方案的数目（1种或2种及以上）。本研究的主要终点事件为患者的无进展生存期，采用意向治疗分析法对研究结果进行分析。在所有至少接受了一个剂量的实验药物的患者群中研究者对治疗所带来的不良反应事件进行分析。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为00773747。
在2008年12月24日至2011年9月8日期间，伏力诺他组纳入了317名患者，其中315人至少接受了一个治疗剂量，另有320人被纳入安慰剂对照组，其中所有的患者都接受了至少一个剂量的治疗。在伏力诺他组和安慰剂对照组的无进展生存期分别为7.63月和6.83月，HR为0.77，两组差异具有显著统计学意义。
出现不良反应事件的患者在伏力诺他组和安慰剂组中分别为312人和315人，其中300人和282人的不良反应事件被认为与治疗相关。最常见的3-4级的不良反应事件为血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。
本研究结果指出,虽然与硼替佐米联合安慰剂治疗相比, 伏力诺他联合硼替佐米治疗能延长多发性骨髓瘤患者的无进展生存期，但是在两组间由于无进展生存期不同所带来的临床相关性的差异目前还不甚明确。硼替佐米和伏力诺他的不同治疗方案或许能改善患者对治疗的耐受性以及增加药物的作用。
研究背景：
虽然多发性骨髓瘤的初始治疗手段得到了一定改善,包括新的治疗方案的出现以及联合干细胞移植的大剂量治疗方案的出现,但是多发性骨髓瘤对治疗的反应仍会逐渐变差。对于难治性或复发性的多发性骨髓瘤患者而言，蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节药物沙利度胺和来那度胺仍然是有效的治疗，在这类患者中，上述药物经常和地塞米松或其他药物联合应用。
基于既往的基础研究的结果，研究者认为与新药的联合治疗方案是有效的，但是这些方案目前也在临床研究中进一步验证。比如，基础实验数据提示增加组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC)如伏力诺他和帕比司他能协同的增加硼替佐米在多发性骨髓瘤细胞和其他类型肿瘤中的细胞凋亡活动。
这一针对复发或难治性多发性骨髓瘤的研究增加了上述患者所能接受的治疗的数量，包括沙利度胺类似物pomalidomid，以及carfilzomib, 一种蛋白酶体抑制剂能靶向针对蛋白酶体20S糜蛋白酶样作用。
伏力诺他是一种口服的HDAC抑制剂，其能阻滞蛋白降解，在2006年美国就批准了伏力诺他用于皮肤T细胞淋巴瘤患者的治疗。已经证实伏力诺他单药治疗在众多实体瘤和血液系统肿瘤患者中治疗的安全性。在非霍奇金淋巴瘤和多形性胶质母细胞瘤患者中，伏力诺他作为单药治疗也有一定的治疗效果。
在基础研究中，在治疗前应用伏力诺他能增加多发性骨髓瘤细胞对硼替佐米所诱导的蛋白酶体抑制的敏感性。此外，既往的2期临床研究提示联合伏力诺他和硼替佐米治疗（联合/不联合地塞米松）在难治性或复发性多发性骨髓瘤患者中（包括那些对硼替佐米耐药的患者），能带来40%的客观应答率。
这些前期研究的结果是进行全球范围内多中心临床研究的基础(VANTAGE 088和095)，通过这些研究能评估在难治性或复发性多发性骨髓瘤患者中伏力诺他联合硼替佐米治疗的安全性和有效性。
此外，由Hideshima等和Santo等所进行的基础研究提示在多发性骨髓瘤患者中，采用硼替佐米联合tubacin和ACY-1215对蛋白酶体和蛋白降解进行双重阻滞是可行的。因此，我们的研究目的在于在难治性和复发性多发性骨髓瘤患者的临床治疗中采用伏力诺他和硼替佐米双重治疗方案，以评估该治疗新方案的有效性和安全性。
原文阅读
Dimopoulos M, Siegel DS, Lonial S, Qi J, Hajek R, Facon T, Rosinol L, Williams C, Blacklock H, Goldschmidt H, Hungria V, Spencer A, Palumbo A, Graef T, Eid JE, Houp J, Sun L, Vuocolo S, Anderson KC.Vorinostat or placebo in combination with bortezomib in patients with multiple myeloma (VANTAGE 088): a multicentre, randomised, double-blind study.Lancet Oncol. 2013 Sep 18.
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