GUT：是什么菌群导致了结直肠癌患者预后变差？

结直肠癌（CRC）是实体肿瘤中发病率和死亡率最高的癌症之一，并且，近年来其发病率稳步上升，约占全球新诊断癌症病例的10%。具有类似宏观临床病理特征的CRC患者在分子水平上表现出高度的异质性，这就导致了异质的、往往是次优的治疗反应。因此，目前人们研究的重点是基于宿主的单组学或多组学数据的分子亚型策略，将患者分为不同的亚组，以帮助进行风险分层和疾病管理。

亚组策略，如共识分子亚型（CMS）和结直肠癌内在亚型（CRIS），可以根据关键的转录组数据，将患者分为具有更多同质化信号特征的亚组。在CMS分组确定的四个亚型中，CMS4患者具有高基质浸润，同时血管生成和转化生长因子-β（TGF-β）信号上调，显示出较差的无复发和总生存率。 同样，CRIS-B患者具有间质特征，与CRIS-A和CRIS-C-E分类的患者相比，也显示出较差的结果。

最近的研究发现，微生物组在健康和疾病（包括癌症）中起着关键作用。多个研究小组已经表明，与相匹配的临近粘膜相比，肿瘤组织中的Fusobacteriales菌种（主要来自Fusobacterium nucleatum，Fn）含量更高，这表明其在CRC的进展中起着致病作用。

统计数据显示，更晚期的、右侧的、MSI肿瘤通常富含Fn。 值得注意的是，抗菌治疗已被证明可减少小鼠异种移植模型中的肿瘤负担，证实了一些研究中观察到的Fn阳性患者与较差的预后之间的联系。因此，研究人员提出假设，Fn/Fusobacteriales的影响可能因潜在的肿瘤生物学而不同。

为此，研究人员探究了Fn/Fusobacteriales的流行率、CMS/CRIS亚型、细胞类型组成、免疫浸润和宿主背景之间的关系，以完善患者分层，并确定可通过药物治疗的特定脆弱性。

研究人员将细胞培养实验与两个独立的结直肠癌患者队列（Taxonomy队列：n=140；The Cancer Genome Atlas（TCGA-COAD-READ）队列中的结肠和直肠病例：n=605）的Fn/Fusobacteriales流行率和宿主生物学/微病毒的特征相结合。

在Taxonomy和TCGA-COAD-READ CRC队列的CRC患者中，Fn/Fusobacteriales的丰度与炎症和免疫抑制有关。

结果显示，在体外的HCT116和HT29癌细胞系中，Fn感染通过的NFkB/TNFα诱导炎症。在患者中，在CMS1、微卫星不稳定的肿瘤中发现了高的Fn/Fusobacteriales，其具有M1巨噬细胞的浸润，M2巨噬细胞的减少，白细胞介素（IL）-6/IL-8/IL-1β信号的升高。

对Taxonomy队列的分析表明，尽管CMS4/CRIS-B患者的Fn负荷低于CMS1患者，但Fn对CMS4/CRIS-B患者的预后有一定影响。在TCGA-COAD-READ队列中，当将患者分层为间质型（CMS4和/或CRIS-B）与非间质型（既不是CMS4也不是CRIS-B）时，研究人员同样发现Fusobacteriales的相对丰度与结果之间存在不同的关联。间质肿瘤和高Fusobacteriales的患者，其恶化的风险约为2倍。这些关联在非间质性患者中并未被发现。

此外，研究人员利用带有交互项的逻辑模型对Fusobacteriales流行率、分子亚型和宿主环境之间的三方关联进行建模，分解了病原体-宿主信号关系，并确定了畸变（包括NOTCH、CSF1-3和IL-6/IL-8）作为候选目标。

因此，该研究将Fn/Fusobacteriales高发的CMS4/CRIS-B患者确定为一个高风险亚群，并发现其可能从针对间质生物学的治疗方法中获益。

原始出处：

Manuela Salvucci et al. Patients with mesenchymal tumours and high Fusobacteriales prevalence have worse prognosis in colorectal cancer (CRC). GUT (2021).