在免疫治疗蓬勃发展的当下，生存率低、预后差的食管鳞癌终于也迎来破局之钥。在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，ORIENT-15研究以惊艳数据亮相世界舞台，并成为本次会议上中国唯一入选“具有改变临床实践潜力的突破性研究”。2022年6月20日，信迪利单抗联合化疗方案正式获批食管鳞癌一线治疗适应证，自此中国食管癌治疗将开启新局面。在此特别邀请到ORIENT-15研究的PI，来自江苏省人民医院的束永前教授，深度解读ORIENT-15研究，并就信迪利单抗获批对中国食管癌治疗带来的改变进行分享。
中国专家引领全球性研究闪耀世界舞台，ORIENT-15研究斩获国际殊荣
束永前教授: 中国食管癌的发病率位居所有恶性肿瘤发病率的第6位，死亡率位居第5位[1]；我国食管癌发病例数约占全球的50%，但与欧美国家不同，中国约95%的食管癌患者为鳞癌[2-4]。此次信迪利单抗获批食管癌一线治疗适应证是基于ORIENT-15研究[5]的良好数据，其是首个中国专家引领食管鳞癌一线治疗国际研究取得全人群获益的PD-1抑制剂，循证医学证据级别高。在2021年ESMO年会上，ORIENT-15研究作为食管癌领域唯一入选，也是中国研究首次入选“具有改变临床实践潜力的突破性研究”[6]。其之所以入选主要有以下两大亮点：
一是研究设计。ORIENT-15研究[5]入组的不可切除局部晚期或复发性或转移性食管鳞癌样本量大，达659例，并按1:1比例随机分为两组。同时研究中的给药方法极具临床应用价值，医生可根据患者的具体情况选择当时的标准一线化疗方案，如紫杉醇加铂类或是氟尿嘧啶加铂类，信迪利单抗为每3周给药1次。该治疗方案的设计真实反映了临床一线医生的治疗选择，其从医学伦理学角度而言也更为贴近临床。
二是临床获益。在ORIENT-15研究[5]中，信迪利单抗联合化疗组的中位总生存（mOS）为16.7个月，而安慰剂加化疗组的mOS为12.5个月（HR=0.63），显著延长患者总生存；且不论PD-L1表达水平高低，所有患者均能从信迪利单抗联合治疗中获益，其意向治疗（ITT）人群中位OS提高了4个多月，数据非常漂亮。在无进展生存（PFS）方面，信迪利单抗联合治疗组将PFS从单纯化疗的5.7个月延长至7.2个月（HR=0.56），并实现了更为显著的肿瘤退缩。单纯化疗组无论是紫杉醇加铂类还是氟尿嘧啶加铂类，客观缓解率（ORR）仅为45%左右，而联合信迪利单抗后，ORR提升至66%，且具有更长的缓解持续时间（DOR），两组分别为6.9个月vs 9.7个月。此外，研究入组病例显示出良好的耐受性。
正是基于ORIENT-15研究独特的研究设计和优秀的研究结果，其当之无愧入选2021 ESMO具有改变临床实践潜力的突破性研究。而信迪利单抗在国内获批食管鳞癌一线治疗适应证，对于中国食管鳞癌患者无疑是一大利好，其为食管鳞癌患者提供了一种有效、可耐受的科学治疗方案。
高效缓解、贴近临床，新方案新转归带来新选择
束永前教授：ORIENT-15研究之所以能够顺利发起并取得良好的结果，一是取决于其科学、可靠的研究设计，二是信迪利单抗高效低毒。基于个人经验而言，不论在食管癌或是肺癌等瘤种的使用过程中，信迪利单抗均显示出优秀的疗效，且不良反应可耐受，未出现不可预测或是严重的不良反应。同时，ORIENT-15研究中的化疗方案贴近临床，使其在全球范围内入组病例更为方便。此外，信迪利单抗联合化疗方案带来的肿瘤快速退缩和较长的症状缓解时间，给予了患者更多治疗信心，从而大大提高了患者的治疗依从性。在转化治疗方面，信迪利单抗的表现亦是令人印象深刻。信迪利单抗联合化疗方案可使部分无法手术的患者实现快速降期并接受手术，且术后取材中未发现肿瘤细胞，实现病理学完全缓解。因此，信迪利单抗有望为不可手术的食管癌患者带来新的治疗选择。
探索免疫联合新方案，人群分层期待更优疗效
束永前教授：目前的临床治疗中，只要患者无使用PD-1单抗的相关禁忌证，我们中心肿瘤科的大部分医生对于食管鳞癌患者会优先考虑PD-1单抗一线治疗。对于信迪利单抗在食管癌领域的应用前景我们充满期待，未来尚可进一步探索。对于如何更好地提高有效率、延长PFS并最终获得OS改善，一直是临床医生对食管癌治疗孜孜以求的目标。在ORIENT-15研究中，我们也确实看到PD-L1高表达的患者获益百分比更高、肿瘤退缩更明显，且OS也更长[5]。未来或可对不能手术的食管癌患者尝试新的免疫联合方案，如PD-1单抗与免疫双抗药物的联合，与靶向药物在二线治疗的联合探索等[7]。未来还可以将免疫治疗前推用于新辅助治疗、转化治疗等，或可进一步提高食管癌的治愈率。而在肿瘤分子标志物的探索方面，除外PD-L1检测，或可尝试肿瘤突变负荷（TMB）等基因组学和蛋白检测，以筛选出免疫治疗优势人群，有望进一步提高晚期食管癌免疫治疗的疗效。
参考文献：
[1]ZHENG RS,ZHANG SW,ZENG HM,et al.Cancer incidence and mortality in China，2016[EB/OL].[2022-02-27].Journal of the Nationl Cancer Center.
[2]佘明金.食管鳞状细胞癌的治疗现状和进展[J].癌症进展,2022, 20(2):122-126.
[3]毛友生,高树庚,王群,等.中国食管癌临床流行特征及外科治疗概况大数据分析[J].中华肿瘤杂志，2020, 42(3)：228-233.
[4]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021;71(3):209-249.
[5]LU ZH, WANG JY, SHU YQ,et al.Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15): multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial[J].BMJ,2022 Apr 19;377:e068714. DOI: 10.1136/bmj-2021-068714.
[6]van HALTEREN HK，TAN A,PELLEGRINO B，et al.11ESMO 2021 breakingthroughs:practicing oncologist's perceptions on data presentation[R/OL].2021 ESMO.
[7]焦曦,鲁智豪.2021年食管癌临床治疗进展[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2022, 8(1):61-71.
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