JCI：聂晶/韩为东/陈河兵等解析表观遗传药物增强PD-1抑制剂抗肿瘤作用机制
2023-03-04 网络 网络 发表于上海
肿瘤微环境中，持续抗原刺激引起T细胞耗竭，高表达多种抑制性受体、增殖受损、代谢异常，尽管PD-1阻断疗法表现出一定抑瘤效应，但在多数实体瘤中疗效欠佳。
肿瘤微环境中，持续抗原刺激引起T细胞耗竭，高表达多种抑制性受体、增殖受损、代谢异常，尽管PD-1阻断疗法表现出一定抑瘤效应，但在多数实体瘤中疗效欠佳。耗竭T细胞具有渐进分化和异质性的特征，耗竭前体T细胞可自我更新，有更强的重编程性，PD-1阻断治疗后扩增，并最终分化为终末耗竭T细胞，丧失对PD-1抑制剂响应性。基于DNA去甲基化药物地西他滨能够增强T细胞杀伤活性，该团队在复发难治性霍奇金淋巴瘤中开展系列临床试验，观察到地西他滨与PD-1抑制剂联合治疗能够显著提升肿瘤完全清除率，此创新疗法已写入中国淋巴瘤诊疗指南。然而，表观遗传途径干预增强PD-1抑制剂抗瘤疗效的具体细胞学与分子调控机制依然不清楚。
2023年2月28日，解放军总医院第一医学中心生物治疗科韩为东/聂晶团队与军事医学研究院伯晓晨/陈河兵团队在 Journal of clinical investigation 期刊发表了题为：Decitabine-priming increases anti-PD-1 antitumor efficacy by promoting CD8+ progenitor exhausted T-cell expansion in tumor models 的研究论文。
该研究发现低剂量DNA去甲基化药物地西他滨联合PD-1抑制剂通过维持AP-1家族转录因子JunD表达与活性而促进CD8+耗竭前体T细胞扩增，从而获得更强效且持久抗肿瘤活性。
为探讨表观遗传药物干预能否增强PD-1抑制剂的抗肿瘤效能，首先，研究团队将低剂量地西他滨预处理的OT-I小鼠来源CD8+ T细胞在体外与MC38-OVA肿瘤细胞共培养，或将T细胞输注同源的MC38-OVA荷瘤小鼠，均发现地西他滨与PD-1抑制剂联合处理组，CD8+ T细胞对肿瘤的特异性杀伤活力显著增强。
随后，为阐明地西他滨介导的增效作用是否通过对CD8+耗竭前体T细胞调控而实现的，研究团队分别分选了地西他滨处理后的CD8+耗竭前体T细胞与终末耗竭T细胞，再给予PD-1抑制剂。研究发现，地西他滨修饰后的CD8+耗竭前体T细胞联合PD-1抑制剂后扩增能力与效应功能明显增强，而地西他滨并不能重塑终末耗竭T细胞使产生免疫治疗响应性。进一步，在多种移植瘤小鼠模型中，研究团队观察到地西他滨与PD-1抑制剂联合治疗抗瘤作用显著增强，并证实体内亦通过激活肿瘤浸润CD8+耗竭前体T细胞而获得更强更持久的抑瘤作用。
为了进一步探究DNA去甲基化药物地西他滨干预增强PD-1抑制剂抗瘤作用分子机制，研究团队分选了各实验组小鼠肿瘤浸润T细胞，进行染色质可及性测序 (ATAC-seq) 、单细胞转录组测序（scRNA-seq）和匹配的单细胞T细胞受体测序（scTCR-seq）。多组学数据证实了地西他滨与PD-1抑制剂联合治疗增强CD8+耗竭前体T细胞的克隆扩增，且TCR多样性增加。联合用药组CD8+耗竭前体T细胞，染色质开放性和转录层面都表现出与T细胞效应、记忆功能相关特征的上调，而与耗竭相关特征的下调。
值得注意的是，与PD-1抑制剂单一疗法相比，联合用药组CD8+ T细胞中AP-1转录因子家族成员JunD表达水平显著增加，而且AP-1家族的基序（motif）在联合治疗后新开放的染色质区域中高度富集。通过结合公共数据、构建转录调控网络和实验验证，研究团队发现PD-1抑制剂处理后，CD8+ T细胞中JunD及其靶基因含量降低，而联合治疗可以维持其表达水平。
接下来，研究团队证实了AP-1/JunD信号通路在联合治疗提高抗瘤效应中的重要作用。首先，小鼠体内实验和回输实验的单细胞数据一致显示，JunD表达水平较高的细胞也表现出较高的T细胞激活特征。此外，当CD8+ T细胞中JNK/AP-1信号通路活性被抑制时，联合治疗诱导的T细胞杀瘤效能显著降低；而使用JNK激活剂，同样观察到PD-1抑制剂增敏效应。
最后，研究团队采用CRISPR-Cas9技术构建JunD敲除的CD8+ T细胞，发现细胞增殖活力减低，且对联合用药的响应性显著下降。由此证明，PD-1阻断治疗后JunD下调可损害T细胞的长期抗瘤活性，而地西他滨联合方案通过维持AP-1/JunD通路的活性而增强CD8+ 耗竭前体T细胞的扩增与效应功能，进而产生高效、持久抗肿瘤免疫反应性（图1），提示对于临床实践中PD-1抑制剂单药治疗抵抗，尤其是治疗后JunD表达降低的肿瘤患者，使用该联合疗法有望临床获益。
联合治疗增强抗瘤作用机制的模式图
论文链接：
https://www.jci.org/articles/view/165673
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