Nat Commun：浙江中医药大学陈忠团队发现减轻恐惧导致的心理疾病的新靶点

恐惧记忆对生存和适应至关重要，但过多的恐惧记忆会导致情绪障碍和精神障碍。尽管先前的研究表明组胺H₁受体（H₁R）对恐惧记忆产生关键和错综复杂的影响，但仍不清楚H₁R的具体作用机制。

2024年7月10日，浙江中医药大学陈忠团队在Nature Communications 在线发表题为“Histamine H₁ receptors in dentate gyrus-projecting cholinergic neurons of the medial septum suppress contextual fear retrieval in mice”的研究论文，该研究表明删除内侧隔（MS）中的H₁R基因而不是其他胆碱能神经元，能够差异激活小鼠齿状回（DG）神经元，特异性增强情境恐惧记忆，但不影响线索记忆。

胆碱能神经元中的H₁R通过减少DG中乙酰胆碱的释放来介导情境恐惧的检索而不是巩固。此外，特异性敲除MS中的H₁R能够通过操纵DG中的神经元来增强情境恐惧记忆。结果表明，MS胆碱能神经元中的H₁R对于情境性恐惧的恢复至关重要，可能成为患有恐惧相关疾病个体的潜在治疗靶点。

过度的恐惧记忆会导致情绪障碍和精神障碍，如焦虑症和创伤后应激障碍。目前，心理治疗和药物治疗是治疗恐惧相关疾病的一线疗法，但基于消退的暴露疗法（ET）效果不佳，大约35%的患者对该疗法无反应。此外，ET和药物治疗（如5-羟色胺再摄取特异性抑制剂）对患者几乎没有进一步的优势。因此，有必要进一步阐明恐惧记忆的机制，并研究具有治疗恐惧相关疾病潜力的新型药物。

组胺是一种相对温和的神经递质，主要通过组胺H1受体（H₁R）在失眠-睡眠、进食、学习和记忆等病理生理过程中发挥重要作用。大量研究强调了组胺或其受体与恐惧记忆之间的密切联系。对特异性敲除组氨酸脱羧酶基因 （HDC-KO）小鼠的研究表明，由于海马CA1LTP和突触前谷氨酸释放增加，长期缺乏组胺可加深情境恐惧记忆。相反，侧脑室注射α-氟甲基组氨酸（α-FMH，一种组织胺脱羧酶的自杀抑制剂）导致的组胺耗竭会损害长期记忆，但不会损害单次试验下降性避让任务的短期记忆。

与野生型小鼠相比，组胺H₁受体基因敲除（H₁R-KO）小鼠在听觉和情境性恐惧条件反射测试中强于野生型小鼠。已知口服第一代抗组织胺药物苯海拉明会影响条件恐惧的巩固和表达，意味着H₁R可能在恐惧记忆的调节中发挥着复杂作用。该团队已经证明表达H₁R的大脑区域和细胞类型特异性功能与精神分裂症的发病机制有关。这一矛盾的结果使得进一步研究H₁R对形成恐惧记忆的特定类型神经元和特定脑区的作用意义重大。

胆碱能神经元中组胺H₁R表达减少特异性地增强情境恐惧记忆（摘自Nature Communications ）

该研究使用Cre-LoxP系统特异性删除了胆碱能神经元中的Hrh1，发现ChAT-Cre;Hrh1^fl/fl小鼠的情境恐惧记忆和正常的暗示恐惧记忆显著增强。此外，在内侧隔（MS）胆碱能神经元中结合Hrh1修复和RNA干扰来剖析对照和Cre;Hrh1^fl/fl小鼠在情境恐惧记忆中的潜在差异区域。H₁R还通过调节齿状回（DG）中的检索诱导神经元来探索MS胆碱能神经元在情境恐惧中的检索作用，而非巩固作用。结果表明，MS胆碱能神经元中的H₁R对情境恐惧记忆的检索至关重要，这是改变恐惧记忆的潜在靶点， 并且在治疗恐惧相关疾病中具有重要意义。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50042-4