1 IgG4相关性疾病 IgG4相关性疾病( immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD)是一种由免疫介导的纤维炎性反应性疾病，可以累及全身多器官，绝大多数患者伴有血清IgG4水平明显升高。主要病理表现为IgG4⁺浆细胞和大量淋巴细胞浸润，并伴有席纹状纤维化、阻塞性静脉炎、嗜酸性粒细胞浸润。 目前关于IgG4-RD确切的病因和发病机制仍不清楚。研究表明，多因素参与了该病的发生，包括遗传、环境因素特别是微生物感染和分子模拟、自身抗体、固有免疫等。IgG4-RD患病率约6.3/10万，平均发病年龄为59 岁，男性的发病率略高于女性，同时也有少数儿童病例报道。 IgG4-RD一经确诊，需根据器官受累类型、严重程度以及相应病理机制选择合适的治疗和随访策略，以减少对该病的误诊和漏诊，预防和纠正受累器官不可逆损伤的发生，改善患者的预后。 2 IgG4-RD临床表现 IgG4-RD的临床表现可以分为全身症状和器官特异性症状。本病相对常见的全身症状有虚弱乏力，体重减轻，发热，合并过敏性疾病较为常见，如过敏性鼻炎、哮喘、湿疹、荨麻疹。 IgG4-RD可累及全身多器官和组织，从而出现各种各样的临床表现。常见的受累器官是胰腺、肝胆管系统、唾液腺等。大多数患者同时或先后出现多个器官病变，仅有少数患者为单一器官受累。临床症状因受累器官的不同而各异，可出现阻塞、压迫症状或器官萎缩，也可因细胞浸润或纤维化而导致器官功能衰竭。本病主要受累器官的临床特征如下： 1.胰腺 胰腺受累的主要症状包括黄疸、瘙痒、腹痛、脂肪泻和新发糖尿病。相关影像学特征表现为胰腺弥漫性或节段性肿大，并伴有正常小叶的缺失和胰管的弥漫性狭窄。 2.胆囊及胆道 胆道作为第二大常见的受累器官，受累后即IgG4相关性硬化性胆管炎，表现为梗阻性黄疸或肝功能指标无症状性升高，累及近端胆管的影像特征与原发性硬化性胆管炎和胆管癌相似; 累及远端胆管的特征与胰腺癌相似。 3.唾液腺 大唾液腺炎在IgG4-RD最常见，典型表现为双侧或单侧颌下腺、腮腺或舌下腺无痛性肿大，触诊质地较硬，可伴有口干症状。初期症状不明显，容易被忽视，器官肿大明显时易被误诊为肿瘤。 4.肺部 目前在 IgG4-RD的背景下，已经确定了4种主要的临床肺综合征: 炎性假瘤、中央气道疾病、局限性或弥漫性间质性肺炎和胸膜炎。临床症状包括咳嗽、咯血、呼吸困难和胸腔积液。 5.肾脏 最常见的表现是肾小管间质性肾炎，通常会导致不同程度的肾功能衰竭，并伴有肾性蛋白尿。血清学特征是IgG4水平升高，同时伴有IgE升高、嗜酸性粒细胞增多和丙种球蛋白血症。 3 IgG4-RD实验室检查 01 实验室检查 20％～30％患者外周血嗜酸性粒细胞增多。胰腺和胆道受累者可出现肝酶、胆管酶和胆红素升高。疾病活动期红细胞沉降率、C反应蛋白等炎症指标可升高。病变受累部位不同，患者炎症指标的升高程度也不一致。 02 免疫相关实验室检查 （1）血清IgG4水平是本病重要的筛查指标。90％患者血清IgG4升高，是IgG4-RD的重要特征，也是该病诊断标准之一，随着血IgG4水平升高，其诊断特异性也升高，且与受累器官数量和IgG4-RD病情活动评分有很好的相关性；但血清IgG4水平升高不是IgG4-RD特异的生物学指标，也并非所有IgG4-RD患者的血清IgG4水平都会升高。 （2）约2/3患者血清IgG升高，个别患者突出表现为高球蛋白血症，应注意鉴别有无浆细胞病。绝大多数患者血清总IgE水平升高。 （3）30％左右的患者血清类风湿因子阳性，20％～30％补体下降。少数患者血清抗核抗体低滴度阳性，但特异性自身抗体，如抗双链DNA抗体、抗可提取核糖核蛋白抗体均阴性。 03 影像学检查 可以显示不同组织器官受累的表现和特征。自身免疫性胰腺炎典型表现为胰腺弥漫肿大呈“腊肠样”改变，病变区胰腺实质内MRI信号异常; 病变区动脉期灌注降低，但出现较均匀的延迟强化; 病变周围延迟强化呈环形囊样影；腹膜后纤维化为包绕动脉的软组织肿物等。 左右滑动查看更多 04 组织学表现 主要包括组织弥漫性纤维化，可见大量淋巴细胞浸润，可形成淋巴滤泡。密集的IgG4⁺浆细胞浸润，伴组织纤维化和硬化。轻度至中度嗜酸性粒细胞浸润。炎症细胞浸润被胶原纤维包裹，可形成席纹状纤维化，伴闭塞性静脉炎。 4 IgG4-RD临床诊断 2020日本IgG4-RD综合临床诊断标准 1 单个或多个器官呈现具有IgG4-RD特征的弥散性/局部肿胀、包块或者结节。在单器官受累情况下，淋巴结肿大应该忽略。 2 血液检查显示升高的IgG4浓度（≥135mg/dl） 3 以下三项存在两项： 1> 致密淋巴细胞和浆细胞浸润和纤维化 2> IgG4⁺浆细胞/IgG⁺细胞＞40%且浸润 IgG4⁺浆细胞＞10个IgG4⁺浆细胞/HPF 3> 受累组织典型纤维化，特别是席纹样纤维化或闭塞性静脉炎 确定IgG4-RD：1+2+3 可能IgG4-RD：1+3 疑似IgG4-RD：1+2 经过对IgG4-RD认识的不断深入，其诊断标准也不断完善。目前推荐使用2019 年ACR/EULAR发布的《IgG4-RD国际诊断标准》，包括纳入标准、排除标准和包含标准。这些标准对典型器官受累的 IgG4-RD患者的诊断是非常适用的。 5 IgG4-RD治疗策略 适用临床情况 观察 患有局灶胰腺增大，轻度下颌下腺肿大或淋巴结病的无症状患者 治疗 立刻治疗 主动脉炎 腹膜后纤维化 近段胆道狭窄 硬脑膜炎 胰腺增大 心包炎 手术治疗 高度纤维化病变 相关治疗药物 1.糖皮质激素 糖皮质激素是 IgG4-RD治疗的基石，是 IgG4-RD公认的一线治疗药物，可用于活动期诱导缓解和缓解期维持治疗，预防疾病复发。 2.免疫抑制剂 免疫抑制剂也称传统合成的改善病情抗风湿病药( conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，cDMARDs) ，包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、环孢素等。在IgG4-RD治疗过程中联合 IMs治疗可提高疗效，IMs可于初始治疗时与激素联用，或在激素减量过程中合用，有助于激素减量。 3.生物制剂 用于传统治疗失败、存在激素抵抗或不耐受、激素减量过程中复发、难治或重症患者的治疗。随着精准医学的发展，生物靶向治疗在 IgG4-RD中的应用也正在被广泛研究，目前有应用前景的生物靶向治疗包括: B细胞清除治疗、靶向T淋巴细胞、靶向细胞因子( IL-4，IL-5，TNF-α) 和靶向细胞内信号通路 JAK 抑制剂等。 小结 IgG4-RD为多器官受累的慢性炎症性疾病，临床表现缺少特异性，血清IgG4水平特异性较差，同时发病率较低，因此易跟肿瘤等疾病误诊。随着对IgG4-RD认识的不断深入，目前我们已经形成了综合诊断标准、脏器特异性诊断标准和诊断指南。希望随着IgG4相关领域的不断发展，能使更多的患者免于手术或者误诊的可能，造福病友尽快走上康复之路！ 
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