【BJH】无17p缺失、免疫化疗的一线CLL中基因异常的预后影响

CLL基因异常的预后影响

遗传异常对慢性淋巴细胞白血病(CLL)的潜在预后影响可能因多种因素而异，如IGHV状态。作为两项前瞻性研究的一部分，学者通过细胞遗传学和靶向二代测序，对536例接受一线免疫化疗治疗(CIT)的CLL患者进行了基因异常的综合分析，旨在评估主要异常的预后意义，并特别关注根据IGHV状态分层时的相对影响。研究结果近日发表于《British Journal of Haematology》。

研究结果

对于整个研究人群(n=536，表1)，其中293/522(56%)例为IGHV未突变（UM-IGHV），229例为IGHV突变（M-IGHV）。

每个样本的细胞遗传学异常中位数为1。在319/470(68%)的可评估样本中观察到K染色体异常，包括17%的复杂核型（CK，染色体显带分析中存在≥3个克隆异常）, 4%为高CK（高CK定义为≥5个克隆异常）和30%携带易位。FISH分析显示296/503 (59%)携带del(13q)， 88/522 (17%)携带tri(12)和114/534 (21%)携带del(11q)。由于特定的纳入标准，没有患者携带del(17p)。在总共1121个突变中，每位患者的基因突变中位数为2个。443/536例(83%)患者中至少有1个突变，其中1个突变117例(22%)、2个突变127例(24%)、≥3个突变199例(37%)。最常见的突变为SF3B1(24%)、NOTCH1(24%)、ATM(18%)、NFKBIE(10%)、KMT2D(8%)、XPO1(7%)、POT1(7%)、EGR2(7%)、PAX5增强子区(7%)、TP53(6%)、BRAF(6%)、IRF4(4%)、FBXW7(4%)和BIRC3(4%)(表1;图1 a)。MYD88和SAMHD1突变主要为克隆事件，而BIRC3、KRAS和NRAS突变为亚克隆事件。

细胞遗传学和分子学特征之间的重要关联如图1B所示。值得注意的是，NOTCH1突变与UM-IGHV (p<0.0001)和tri(p=0.002)相关；FBXW7突变与tri(12)相关(p=0.001)；XPO1和NFKBIE突变与UM-IGHV相关 (p分别=0.0007和0.003)；ATM突变del(11q)相关(p=0.0005)；TP53与高CK相关 (p=0.02)；MYD88和PAX5增强子突变与M-IGHV相关 (p=0.0002和p=0.01)。因此，M-IGHV和UM-IGHV亚群的主要细胞遗传学和分子特征频率存在差异，如表1和图1C所示。

整个研究人群的中位随访时间为61个月，5年PFS和OS分别为54%和80%。单因素分析中，与PFS缩短相关的预后因素包括UM-IGHV (p<0.0001)、CK (p=0.003)、del(11q) (p=0.001)、ATM突变(p=0.01)、DNA损伤通路(p<0.0001)、突变数≥3 个(p=0.01)，而del(13q)与PFS延长相关(p=0.002)；TP53突变患者的PFS有缩短的趋势(p=0.06)。对OS有负面影响的因素包括UM-IGHV (p=0.01)、ATM (p=0.01)、TP53 (p=0.02)、FBXW7 (p=0.002)和IRF4 (p=0.005)突变；Del(13q)与较长的OS相关(p=0.03)。通过多因素分析，UM-IGHV对较短的PFS和OS仍具有预后意义。

具体到M-IGHV亚组(n=229)，44%的患者具有正常核型，60%的患者具有孤立del(13q)，9%的患者具有孤立del(11q)，与UM-IGHV亚组有显著差异(n=293；分别为24%、28%和32%；均p<0.0001)(表1;图1C)。M-IGHV和UM-IGHV之间的突变分布和频率以及改变的通路也不同。M-IGHV亚组最常见的分子学异常为SF3B1(24%)、ATM(16%)和NOTCH1(11%)突变，以及PAX5增强子(10%)变异，而NFKBIE(5%)、EGR2(4%)和XPO1(3%)突变不常见。M-IGHV亚组平均突变数较低，无突变患者比例显著高于M-IGHV亚组(22% vs. 13%，p=0.01)。在接受以氟达拉滨为基础一线方案的M-IGHV患者亚组中，单因素分析(表2，图2)显示，CK、del(11q)、SF3B1和SAMHD1突变及DNA损伤通路与PFS缩短相关。在携带CK和del的患者中观察到最短的PFS (11q)，中位PFS分别为53.7个月和52.0个月。除了XPO1突变外，没有分子学或细胞遗传学异常对OS有显著影响，但应该谨慎解释，因为XPO1突变患者的数量较少(n=6)。TP53突变(n=12)对M-IGHV患者的预后没有显著影响。在M-IGHV亚组中，IRF4和FBXW7突变的样本太少(n=4)，无法可靠地评估其具体的预后影响。通过多因素分析，只有del(11q)对较短PFS保留预后意义(p=0.005)。

影响预后的细胞遗传学和分子学异常在UM-IGHV亚组中有所不同(图2J)。值得注意的是，CK、del(11q)、SF3B1和SAMHD1突变与M-IGHV较短的PFS相关，但对UM-IGHV亚组没有影响。另一方面，ATM突变导致UM-IGHV的PFS/OS明显缩短，而del(13q)导致UM-IGHV的PFS/OS变长，而M-IGHV中无差异。

总结

在整个队列中，IGHV未突变(UM-IGHV)、复杂核型、del(11q)和ATM突变与较短的无进展生存期(PFS)显著相关。具体到IGHV突变(M-IGHV)患者亚组，单因素分析显示，复杂核型、del(11q)、SF3B1和SAMHD1突变与PFS显著降低相关。预后影响因患者IGHV状态而异，因为这些异常并不影响UM-IGHV亚组的预后。此外TP53突变对M-IGHV亚组的预后没有显著影响。

该研究结果强调，在接受一线CIT治疗的有症状的CLL患者中，基因突变和细胞遗传学异常对预后的影响取决于IGHV状态。对于接受一线BTK和/或BCL2抑制剂治疗的患者，未来需要用分区方法学（考虑IGHV状态）研究基因突变和细胞遗传学异常的预后价值。

参考文献

Nguyen-Khac F, Baron M, Guièze R, Feugier P, Fayault A, Raynaud S, et al.Prognostic impact of genetic abnormalities in 536 first-line chronic lymphocytic leukaemia patients without 17p deletion treated with chemoimmunotherapy in two prospective trials: Focus on IGHV-mutated subgroups (a FILO study).Br J Haematol. 2024;00:1–8. https://doi.org/10.1111/ bjh.19459