Cell：挑战常规！特异性tRNA促进肿瘤转移
2016-06-05 佚名 生物谷
在任何给定的时刻，人基因组拼出上千个遗传密码单词（即密码子），这些单词告诉我们的细胞制造哪些蛋白。每个单词是由tRNA分子读取的。美国洛克菲勒大学伊丽莎白与文森特-迈耶系统癌症生物学实验室（Elizabeth and Vincent Meyer Laboratory of Systems Cancer Biology）主任Sohail Tavazoie解释道，“我们长期认为这些tRNA分子的作
在任何给定的时刻，人基因组拼出上千个遗传密码单词（即密码子），这些单词告诉我们的细胞制造哪些蛋白。每个单词是由tRNA分子读取的。
美国洛克菲勒大学伊丽莎白与文森特-迈耶系统癌症生物学实验室（Elizabeth and Vincent Meyer Laboratory of Systems Cancer Biology）主任Sohail Tavazoie解释道，“我们长期认为这些tRNA分子的作用差不多就是参与蛋白翻译过程的中间者。”但是在他的实验室开展的一项新研究提示着tRNA动态变化可能在调节细胞内的蛋白类型中发挥着重要作用。
在这项新的研究中，Tavazoie和他的同事们描述了tRNA数量波动如何能够不仅对单个细胞的命运产生显著影响，而且也对转移性乳腺癌等疾病产生显著影响。相关研究结果发表在2016年6月2日那期Cell期刊上，论文标题为“Modulated Expression of Specific tRNAs Drives Gene Expression and Cancer Progression”。
拼写很重要
英语中的一些单词能够拥有不止一种拼写方式---比如“color”和“colour”，表达都是“颜色”的意思。同样的情形也适用于我们的遗传密码。
当细胞激活一个基因表达蛋白时，它的基因组拼出被称作密码子的三字母单词。每个密码子特异性地对应着蛋白中的一个氨基酸。但是在一些情形下，两个或多个密码子对应着同一个氨基酸。这些密码子被tRNA读取，每个tRNA对应着拼出的每个三字母单词。
所有生物使用相同的遗传密码，但是密码子使用和tRNA可获得性在不同生物和不同组织之间存在差异---正如“colour”主要在英国使用，而“color”在美国更加常见。
微小变化产生重大影响
几十年来，科学家们认为这些tRNA对细胞功能没有什么影响。但是这些tRNA分子一直很难研究，因此Tavazoie团队想要知道tRNA数量变化是否能够影响细胞功能。
Tavazoie说，“传统上，使用标准方法定量确定细胞中的tRNA含量是比较困难的。”
论文第一作者Hani Goodarzi和Hoang Nguyen设计和采用一种涉及最新基因组测序技术的新方法来测量不同类型细胞中的tRNA数量。
研究人员选择对来自健康人的乳腺组织和来自乳腺癌---包括还没有从乳腺扩散到其他身体位点的原发性乳腺瘤和高度侵袭性的转移性乳腺瘤---患者的肿瘤样品进行比较。
他们发现两种特异性的tRNA在转移性乳腺癌细胞和转移性乳腺瘤中的水平显著高于未发生肿瘤转移的原发性乳腺瘤和健康样品。Tavazoie解释道，“有4种不同的方法编码蛋白中的精氨酸（编者注：有4个不同密码子编码精氨酸，因此也有4个不同的tRNA分子识别这些密码子）。但是在这些tRNA分子中，只有识别密码子CGG的tRNA与增加的肿瘤转移相关联。”
识别密码子GAA（编码谷氨酸）的tRNA水平也在转移性乳腺瘤样品中上升了。
研究人员猜测这两种tRNA水平增加可能事实上促进肿瘤转移。通过研究未发生肿瘤转移的原发性乳腺瘤模式小鼠，他们增加这些tRNA的产生，从而使得这些原发性乳腺瘤细胞更加具有浸润性和转移性。
研究人员也开展相反的实验，并且获得预期的结果：在转移性乳腺瘤细胞中降低这些tRNA的水平就会降低这些小鼠的肿瘤转移发生率。
促进肿瘤转移
这两种tRNA如何促进肿瘤转移？研究人员在这两种tRNA水平增加的原发性乳腺瘤细胞中观察蛋白表达变化。
Tavazoie说，“我们发现几十个基因表达水平全部增加，因此我们分析了它们的序列，结果发现它们中的绝大多数具有数量显著增加的这两个密码子。”
根据研究人员的说法，两种基因EXOSC2和GRIPAP1在其中脱颖而出。这种特异性谷氨酸tRNA水平增加强效地和直接地诱导这两种基因表达。
Tavazoie解释道，“当我们将密码子GAA突变为密码子GAG---一种‘沉默的’突变，这是因为它们编码蛋白中的谷氨酸---时，我们发现增加这种突变后的tRNA数量不再增加蛋白表达水平。”研究人员发现这些蛋白促进乳腺瘤转移。
根据研究人员的说法，这项研究对tRNA如何发挥功能的现有猜测提出挑战，并且提示着tRNA能够调节基因表达。Tavazoie指出“令人显著的是，在单个细胞中，基因序列的同义突变能够显著地影响特异性蛋白水平、它们的转录本水平和细胞的行为方式。”
原始出处
Hani Goodarzi, Hoang C.B. Nguyen3, Steven Zhang, Brian D. Dill, Henrik Molina, Sohail F. Tavazoie.Modulated Expression of Specific tRNAs Drives Gene Expression and Cancer Progression.Cell.2016
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