Lancet：丙肝疗法或将迎来无干扰素时代

对于感染丙型肝炎病毒（所有的6种基因型）的患者而言，其标准治疗方案是聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-干扰素）联合利巴韦林。虽然持续病毒学应答（SVR）几乎等同于病毒学治愈，并且上述治疗方案也降低了患者发展为进展性肝脏病变的可能性。在感染基因型-1的丙肝患者中，约有45%的患者能获得病毒学持续应答。
人类基因组的单核苷酸多态性会影响患者对干扰素的应答情况。然而，如果患者存在肝硬化的话，那么其对治疗的应答率会降低。在治疗过程之中会发生很多不良反应，因此很多患者不能耐受Peg-干扰素和利巴韦林。第一代NS3/4A蛋白酶抑制剂Telaprevir和Boceprevir能改善初治和既往接受过治疗的基因型-1丙肝患者对治疗的应答率。然而，这些药物在应用方面也比较复杂，并且和Peg-干扰素以及利巴韦林联合应用时会产生额外的不良反应。
为了规避干扰素所带来的不良影响，研究者开始研发有直接抗病毒作用的药物。HCV RNA聚合酶会将单三磷酸核糖核蛋白添加到新生的RNA链的3端。在HCV所有的基因型中，HCV NS5B多聚酶具有65%的同源性，因此聚合酶成为了泛基因型的抗病毒作用靶点。数个选择性针对HCV NS5B RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂提示其具有有效的体外和体内抗HCV活性。Sofosbuvir是一种单一非对映体，来自于2'-脱氧-2'-氟- 2'-C-甲基尿嘧啶核苷前体药。其氨基磷酸酯部分能改善生物利用率以及促进核苷酸向肝细胞内转运以产生高浓度的尿酸三磷酸核苷，而后者是有活性的聚合酶抑制剂。
在《柳叶刀》杂志上，Kris Kowdley和其同事评估了在既往没有接受过治疗的丙肝患者中联合应用sofosbuvir、Peg干扰素和利巴韦林的疗效和安全性。该研究为开放式标签的2期临床研究，该研究的受试者被随机分为3组，组A的治疗方案为sofosbuvir联合Peg干扰素和利巴韦林，疗程为12周，组A的受试者为52人；组B的治疗方案为sofosbuvir联合Peg干扰素和利巴韦林，疗程为24周，受试者为125人；组C（受试者人数155人）的治疗方案为sofosbuvir联合Peg干扰素和利巴韦林，疗程为12周；在经过12周的治疗后，组C的受试者又被分为2组，组C1为75人，在12周后仅接受sofosbuvir治疗，组C2为75人，在12周后接受sofosbuvir联合利巴韦林治疗。研究者将基因型为4和6的丙肝患者也同时纳入了组B。意向治疗分析提示，在第24周时，各组的SVR率如下：组A中为89%（46人）、组B为89%（97人）、组C为87%（135人）。在这些患者中，三联治疗方案在12周的有效率与在24周时一致。在94-98%的患者中出现快速病毒学应答，因此，无需为了达到病毒学应答而调整治疗的持续时间。当就亚型1a和1b进行比较时，研究者未发现应答率存在明显差异。治疗所带来的不良反应主要是由于Peg-干扰素和利巴韦林所造成的，表现为贫血和嗜中性粒细胞减少。一些患者由于血红蛋白浓度小于100g/L而需要减低利巴韦林的剂量。由于在研究中并没有设定sofosbuvir单药对照组（治疗方案中不包括干扰素），所以很难确定sofosbuvir所带来的不良反应。在组B的125名患者中，有18人（14%）由于上述不良反应而中断治疗
那么这一研究存在什么不足呢？首先入组的患者平均年龄较大。并且研究者排除了肝硬化的患者和既往虽然接受过干扰素治疗但对治疗并无反应的患者。上述两类情况的患者本身对干扰素的反应率很低，可能由于患者对干扰素的反应减弱、或对干扰素先天无应答、也可能是年龄，或是病毒准种的复杂性、肝脏组织结构异常以及血管分流。
在该研究中，患者对治疗的反应率比应用第一代蛋白酶抑制剂患者的反应率高，并且治疗方案更简单、疗程更短，但遗憾的是，在该研究中没有设立接受Peg干扰素、利巴韦林和第一代蛋白酶抑制剂的对照组。并且，研究者也没有设立仅应用Sofosbuvir和利巴韦林而不应用干扰素的对照组。近期的一个研究的结果提示——在既往没有接受过治疗的基因型1的HCV患者中，应用Sofosbuvir和利巴韦林进行治疗也能够取得较高的SVR，因此，虽然无干扰素疗法可能会造成治疗时间的延长，但我们仍需要确定在哪些患者中可以采用无干扰素方案进行治疗。在该研究中，研究者通过基因型4和6的患者对治疗的应答情况，指出24周的方案对这些患者也有效，但是还需要进一步的研究来证实该结论。
HCV聚合酶Ser282Thr突变会导致对2′-C-甲基核苷耐药。在该研究中，对人群的测序并未发现耐药的产生，提示可确保防止对复合物耐药的发生。有1-4%的患者出现复发。目前我们还不确定IL28b单倍型是否会影响患者对治疗的反应率，但在不具有IL28B CC单倍型的患者中，几乎没有出现复发。为什么有些患者会出现复发目前还不得而知，但是疾病复发产生的原因是野生型病毒的存在而不是对药物产生耐药性病毒的存在，这提示药物未能清除存在于肝脏内或一些隐匿部位的病毒。研究者也发现，肝细胞内三磷酸的浓度较外周血单核细胞内的浓度为高。
这些结果对于丙肝的治疗方案存在何种意义呢？虽然目前还有一些问题还无法解答，但是在研究中所观察到的对治疗的反应率是之前未曾观察到的。同时，该研究也提醒我们要注意直接抗病毒药物（所谓的干扰素备用方案）所带来的额外疗效。数个其他的同类药物在与干扰素和利巴韦林联合应用时，有着同样高的治愈率。如Simeprevir（蛋白酶抑制剂）联合Peg干扰素和利巴韦林。又如在基因型1和4的患者中，应用faldaprevir（蛋白酶抑制剂）、MK5172（蛋白酶抑制剂）和Daclatasvir（NS5A抑制剂）同样有较高的治愈率。也有研究证实了与Peg干扰素-α相比，Peg干扰素-λ同样有效，并且后者的血液学毒性反应更低。
这些数据支持可将Sofosbuvir和其他具有直接抗病毒作用的药物用于治疗基因型1的丙肝患者。同时，研究者也在研发新的无干扰素联合治疗方案以克服干扰素本身所固有的局限性。在治疗丙肝的道路上，我们正处在一个十字路口。对于很多患者而言，不包含干扰素在内的方案将成为可行的治疗选择。然而，鉴于短期应用干扰素和直接抗病毒药物能获得较高的SVR，那么在可以耐受干扰素治疗的患者中是否也可以应用上述方案？或是干扰素本身的不足会阻止患者接受干扰素治疗？对于既往对干扰素治疗无反应的患者而言，上述方案的效果如何？对合并肝硬化的丙肝患者而言，该方案的疗效又如何？在《柳叶刀传染病学》杂志上，Eric Lawitz和其同事发表了相关研究结果，他们的研究方案在基因型1、2和3的丙肝患者中，具有较高的治疗反应率。在Lawitz等的研究中所选择的治疗方案为Sofosbuvir、Peg干扰素和利巴韦林，疗程为12周，他们发现在25名感染基因型为2或3的患者中，92%实现SVR。然而，我们还需要比较下述问题——如12周方案和24周方案对治疗效果的影响，或是Sofosbuvir联合NS5a抑制剂如Daclatasvir对于疗效的影响。但是当探讨无干扰素方案对基因型2和3的丙肝患者治疗应答率的影响时，则不具有可比性。
我们需要认识到，Sofosbuvir和其他直接抗病毒药物并不是作为干扰素的辅助制剂而被研发的。我们将继续寻找新的有效的无干扰素方案。目前很多正在进行的3期临床研究正是针对无干扰素方案，这些研究将证实在不同疾病分期的丙肝患者中，干扰素备用方案和无干扰素方案对治疗效果的影响。针对丙肝的治疗是疾病控制的一部分：我们需要“升级”无干扰素方案。理想的情况是，在不增加治疗成本的情况下扩大治疗。
与干扰素相关的拓展阅读：

• PNAS：增强干扰素抗感染能力新策略
• CLIN INFECT DIS：干扰素联合利巴韦林治儿童HCV安全有效
• NEJM：丙肝治疗或能实现去干扰素
• [AASLD 2012]血清HBsAg水平可指导干扰素治疗慢性乙肝
• Journal of Virology：干扰素抗乙肝病毒新作用机制
• NEJM：抗干扰素-γ自身中和抗体与艾滋病样免疫缺陷症相关
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原文阅读：Hepatitis C treatment: interferon free or interferon freer?