乳腺癌ROR1影响肿瘤细胞的生长和存活
2012-03-09 MedSci MedSci原创
美国加州大学圣迭戈穆尔斯癌症中心的一支科学家团队已鉴定出在只在乳腺癌细胞中表达的一种新蛋白质，这一蛋白质并不在成人正常健康组织中表达。该蛋白质可能为未来癌症治疗的新的靶标，开发出抗癌药物。 在医学博士Thomas J. Kipps，Evelyn和加州大学圣迭戈穆尔斯癌症中心的癌症研究所临时主任Edwin Tasch Chair的带领下，科学家们发现乳腺癌患者的肿瘤细胞通常都表达的受体酪氨酸激
美国加州大学圣迭戈穆尔斯癌症中心的一支科学家团队已鉴定出在只在乳腺癌细胞中表达的一种新蛋白质，这一蛋白质并不在成人正常健康组织中表达。该蛋白质可能为未来癌症治疗的新的靶标，开发出抗癌药物。
在医学博士Thomas J. Kipps，Evelyn和加州大学圣迭戈穆尔斯癌症中心的癌症研究所临时主任Edwin Tasch Chair的带领下，科学家们发现乳腺癌患者的肿瘤细胞通常都表达的受体酪氨酸激酶样Orphan受体1（ROR1）。而沉默人乳腺癌细胞ROR1的表达，肿瘤细胞的生长和存活受到抑制。该研究结果发表在3月5日的PLoS One杂志上。
在20世纪90年代初，首次发现了ROR1并被定义为孤儿受体（因为它的作用在当时是未知的）。随后进行的一些研究工作中发现在胚胎发育过程中，ROR1高表达。在胚胎发育期间，ROR1在调节胚胎肌肉和骨骼发育中起到关键作用。然而在胎儿发育期间，这种蛋白质的表达却并不表达。在成年人体内的正常细胞和组织中，ROR1通常也不表达。
然而，在癌细胞中，ROR1的表达却是另一中情况。
加州大学圣迭戈穆尔斯癌症中心的临时主任、加州大学圣地亚哥分校医学院的医学教授Kipps说：“癌细胞往往具有低分化能力，通常都拥有某些胚胎干细胞样的功能。”
近年来，Kipps的研究人员对ROR1在癌细胞生长中的作用越来越感兴趣，一直探寻作用于该蛋白质是否能阻止疾病的发展。例如在2008年，Kipps和同事们发表报告说，白血病患者在用全细胞疫苗治疗后可能会产生抗体，这些抗体能与患者自身白血病细胞和其他白血病患者的白血病细胞相互反应，但并不与正常健康细胞发生相互作用。他们发现这种抗体能够特异性地作用于肿瘤细胞上的ROR1。他们发现了另一种蛋白可以与ROR1相互作用以刺激白血病细胞生和/或生存，患者体内产生的抗体能抑制ROR1功能。
Wnt5a is involved in ROR1-mediated signaling and cell growth
在乳腺癌中发现ROR1有类似功能为攻克肿瘤增添了新的希望。当人源乳腺癌细胞中该蛋白被沉默后，肿瘤细胞在实验室体外研究试验和动物模型中的生长率降低。
Kipps说：“有一个质的区别就是当ROR1被敲降（knocked down）后，它会抑制癌细胞的生长（消除癌细胞生长的优势）。肿瘤细胞存活的能力也被削弱，这可能会影响癌症患者接受其他抗癌药物治疗后肿瘤细胞存活的能力”。
研究人员报告说，ROR1的表达水平至少与某些类型的乳腺癌存在密切相关性。侵袭性强的癌症表达ROR1的几率更大。Kipps说：“这表明ROR1可能是那些侵袭性强的、尤其是那些激素受体或是HER2/neu不表达的乳腺癌患者治疗的一个较好靶标”。
Kipps说：根据有关ROR1作用在血癌和乳腺癌中的作用，研究人员猜测它可能在其他类型肿瘤中也有类似功能。
这项研究的部分资助来源于国家卫生研究院和美国白血病和淋巴瘤协会。
文章的合著者还有加州大学圣迭戈穆尔斯癌症中心的Suping Zhang, Liguang Chen, Bing Cui, Han-Yu Chuang, Jianqiang Yu, Jessica Wang-Rodriguez, Li Tang, George Chen and Grzegorz W. Basak
ROR1 Is Expressed in Human Breast Cancer and Associated with Enhanced Tumor-Cell Growth
Suping Zhang#, Liguang Chen#, Bing Cui, Han-Yu Chuang, Jianqiang Yu, Jessica Wang-Rodriguez, Li Tang, George Chen, Grzegorz W. Basak, Thomas J. Kipps*
Receptor-tyrosine-kinase-like orphan receptor 1 (ROR1) is expressed during embryogenesis and by certain leukemias, but not by normal adult tissues. Here we show that the neoplastic cells of many human breast cancers express the ROR1 protein and high-level expression of ROR1 in breast adenocarcinoma was associated with aggressive disease. Silencing expression of ROR1 in human breast cancer cell lines found to express this protein impaired their growth in vitro and also in immune-deficient mice. We found that ROR1 could interact with casein kinase 1 epsilon (CK1ε) to activate phosphoinositide 3-kinase-mediated AKT phosphorylation and cAMP-response-element-binding protein (CREB), which was associated with enhanced tumor-cell growth. Wnt5a, a ligand of ROR1, could induce ROR1-dependent signaling and enhance cell growth. This study demonstrates that ROR1 is expressed in human breast cancers and has biological and clinical significance, indicating that it may be a potential target for breast cancer therapy
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