Cell Discov：争鸣！华东师范大学翁杰敏等合作发现HDAC1/2/3才是主要的组蛋白去琥珀酰化酶

赖氨酸琥珀酰化是发生在组蛋白上的主要翻译后修饰之一，被认为在调节染色质结构和功能方面具有重要作用。目前，组蛋白去琥珀酰化被广泛认为是由SIRT家族去乙酰酶的成员催化的。

2023年8月15日，华东师范大学翁杰敏、Wei Wei及中科院上海药物研究所黄河共同通讯在Cell Discovery 在线发表了题为“HDAC1/2/3 are major histone desuccinylases critical for promoter desuccinylation”的研究论文，该研究揭示HDAC1/2/3是主要的组蛋白去琥珀酰化酶，对启动子去琥珀酰化至关重要。该研究报道了组蛋白去琥珀酰化实际上主要由I类HDAC1/2/3催化。HDAC1/2/3的抑制或缺失导致全局组蛋白琥珀酰化的显著增加，而HDAC1/2/3的异位表达但不是其脱乙酰酶失活突变体下调全局组蛋白琥珀酰化。

该研究证明I类HDAC1/2/3复合物在体外具有强大的组蛋白去琥珀酰化酶活性。基因组景观分析显示，组蛋白琥珀酰化在基因启动子处高度富集，HDAC活性的抑制导致启动子组蛋白琥珀酰基化的显著升高。此外，综合分析显示，启动子组蛋白琥珀酰化与基因转录活性呈正相关。总之，该研究证明I类HDAC1/2/3而不是SIRT家族蛋白是主要的组蛋白去琥珀酰化酶，对启动子组蛋白去琥珀酰化特别重要。因此，该研究为组蛋白琥珀酰化在转录调控中的作用提供了新的线索。

赖氨酸琥珀酰化（Ksu）是在赖氨酸的ε-氨基上添加琥珀酰基。作为最近出现的赖氨酸酰化反应的一员，包括丙酰化、丁酰化、巴豆酰化等，Ksu已在从原核生物到人类的广泛蛋白质中被鉴定。Ksu需要供体琥珀酰辅酶A，并且以酶促或非酶促的方式发生。尽管Ksu在琥珀酸辅酶A浓度相对较高的线粒体中高度富集，但琥珀酸辅酶A在核区室中也很丰富，组蛋白对Ksu的修饰是众所周知的。由于琥珀酰化不仅中和赖氨酸的正电荷，还带来负电荷和庞大的侧链，Ksu被认为对染色质结构和功能的影响比乙酰化和甲基化更强。为了支持这一观点，多项体外生物化学研究表明，Ksu有力地促进DNA解开、核小体不稳定性和转录激活。

虽然线粒体中的琥珀酰化可能是一种非酶促事件，但一些组蛋白乙酰转移酶已被证明能催化组蛋白上的位点特异性Ksu。例如，KAT2A和HAT1已被证明分别催化H3K79和H3K122琥珀酰化。此外，CBP/p300也被证明能对组蛋白进行琥珀酰化。在功能上，组蛋白琥珀酰化已被证明可以促进转录、肿瘤细胞增殖和肿瘤发展。

HDAC1/2/3 在体外进行组蛋白去琥珀酰化（图源自Cell Discovery ）

与其他赖氨酸修饰一样，Ksu也是一种动态修饰。直到SIRT5（Sirtuin家族NAD⁺依赖性脱乙酰酶的一个成员）被鉴定为迄今为止第一个也是唯一一个主要的去琥珀酰化酶，Ksu的生物学功能才被人们所知。SIRT5也因其赖氨酸去甲酰化酶和去乙酰基化酶活性而闻名，但具有非常弱的去乙酰基酶活性。SIRT5主要存在于线粒体中。一致地，SIRT5的缺失导致多种线粒体蛋白的高度琥珀酰化，并且许多SIRT5底物参与代谢途径，如脂肪酸代谢和TCA循环。SIRT5主要基于体外研究，被认为是组蛋白去琥珀酰化的酶。最近，SIRT7被报道催化H3K122去琥珀酰化。然而，SIRT家族脱乙酰酶是否负责体内大量组蛋白去琥珀酰化，以及组蛋白琥珀酰化是如何动态调节的，目前尚不清楚。

该研究发现，I类HDAC（HDAC1/2/3）而不是SIRT家族成员是体内主要的组蛋白去琥珀酰化酶。哺乳动物中的组蛋白脱乙酰酶由两个大家族组成，即Zn²⁺依赖性HDAC家族（HDAC 1–11）和NAD⁺依赖性SIRT家族（SIRT 1–7）。11种HDAC进一步分为I类（HDAC 1–3和8）、IIa类（HDAC4、5、7和9）、IIb类（HDAC-6和10）和IV类（HDACM11）。HDAC1/2/3存在于大的辅阻遏物复合物中，并代表细胞中的大量HDAC活性。HDAC1/2/3对组蛋白去羰基化、去β-羟基丁基化和脱乙酰基化也有活性。与之前所有重组HDAC对组蛋白去琥珀酰化无活性的体外测定相反，该研究发现哺乳动物HDAC1/2/3复合物在体外具有强大的组蛋白去琥珀酰化酶活性。该研究还提供了HDAC8在体外缺乏内在组蛋白去琥珀酰化酶活性的证据。该研究进一步证明，组蛋白琥珀酰化在基因启动子处高度富集，启动子组蛋白琥珀酰基化水平与转录活性呈正相关。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00573-9