盘点：左甲状腺素的重要临床应用
2017-03-06 MedSci MedSci原创
左甲状腺素可由胃肠道吸收，但吸收不完全，吸收率不定，特别是在与食物同服时。T4吸收入血后，绝大部分与血浆蛋白结合，只有约0.03%以游离形式存在，约80%与甲状腺素结合球蛋白结合，少量与甲状腺素结合前蛋白或白蛋白结合。本文小编汇总了左甲状腺素在临床中的重要应用，与大家分享。【1】JAMA Intern Med：左旋甲状腺素可能过度用于临界甲状腺问题 10月7日在线发表于《JAMA内科
左甲状腺素可由胃肠道吸收，但吸收不完全，吸收率不定，特别是在与食物同服时。T4吸收入血后，绝大部分与血浆蛋白结合，只有约0.03%以游离形式存在，约80%与甲状腺素结合球蛋白结合，少量与甲状腺素结合前蛋白或白蛋白结合。本文小编汇总了左甲状腺素在临床中的重要应用，与大家分享。
10月7日在线发表于《JAMA内科学》杂志的一项研究显示，左旋甲状腺素钠被越来越多地用于临界甲状腺激素水平的患者中。
英国加的夫大学的Peter N. Taylor和同事们利用“英国临床实践研究数据链”，发现在2001年1月1日与2009年10月30日之间，有52，298名患者接受了左旋甲状腺素的处方。研究人员提取了左旋甲状腺素治疗开始前和治疗5年时的促甲状腺素水平数据。
研究人员发现，在研究期间，中位促甲状腺素水平从左旋甲状腺素治疗开始时的8.7mIU/L降至7.9mIU/L.2009年与2001年的数据相比，在促甲状腺素水平为10.0mIU/L时使用左旋甲状腺素的比值比为1.30.促甲状腺素水平为10.0mIU/L或更低时开始左旋甲状腺素治疗的比值比，在老年患者和有心脏病危险因素的患者中更高。5.8%的患者在左旋甲状腺素开始后5年时，促甲状腺素水平< 0.1mIU/L.发生促甲状腺素水平抑制的比值比，在基线时有抑郁或疲劳症状的患者中较高，而在有心脏病危险因素的患者中无增高。
作者指出：“我们观察到一个趋势，即左旋甲状腺素越来越多地用于边缘性甲状腺功能减退，并且存在治疗后促甲状腺素抑制的显著风险。”
根据在线发表于《新英格兰医学杂志》上的一项最新研究，妊娠期亚临床甲状腺功能减退症和低甲状腺素血症的治疗相较于不采取治疗相比并不会改善后代认知结局。
来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员Brian Casey和同事同时发现，接受左旋甲状腺素治疗并不会显着改善妊娠或新生儿结局。
在最新研究中，Casey和同事对妊娠8-20周的女性进行了亚临床甲状腺功能减退症（促甲状腺素升高、游离T4正常）的筛查。研究人员同时对低甲状腺素血症（促甲状腺素正常、游离T4降低）进行了筛查。随后，研究人员将亚临床甲状腺功能减退症参与者（n = 677）及低甲状腺素血症参与者（n = 526）分开单独试验，各组均随机分配至左旋甲状腺素治疗组或安慰剂组。
参与者每月均接受甲状腺功能试验以调整左旋甲状腺素剂量。后代在出生的前五年中每年均接受发育行为测试。
5年随访率为92%。亚临床甲状腺功能减退症组接受左旋甲状腺素治疗的女性中有93%达到治疗目标，而低甲状腺素血症组有83%达到治疗目标。达到治疗目标的中位孕期为妊娠24周。
亚临床甲状腺功能减退症的研究中，接受左旋甲状腺素治疗的女性分娩后代前5年中位IQ为97，安慰剂组94（P=0.71）。低甲状腺素血症的研究中，接受左旋甲状腺素治疗的女性分娩后代前5年中位IQ为94，安慰剂组91（P=0.30）。
研究人员表示，左旋甲状腺素治疗组和安慰组参与者的妊娠期和新生儿结局并无显着差异。各组后代行为和注意力评估均在正常范围内。因此，左旋甲状腺素治疗并不影响妊娠或新生儿结局。
在上世纪70年代，在血清促甲状腺激素（TSH）放射免疫测定发展后，甲减治疗方法改变发生了改变，因为测定结果显示典型剂量（左旋甲状腺素每天200–400 μg）高于治疗剂量，并发现大部分循环T3来自甲状腺外T4的转换。
基于此，血清TSH水平正常化已成为治疗目标以避免医源性甲状腺毒症对骨骼和心脏的不利影响。左旋甲状腺素应用剂量也已经大幅度下降。左旋甲状腺素单药治疗的安全性得到保证。如今，大部分患者通过左旋甲状腺素单药治疗在血清TSH浓度正常化和症状缓解上可得到满意治疗效果。左旋甲状腺素在恢复T4及脱碘酶调节外周T3生成上已经得到广泛接受。
经过这个治疗转变后，一些接受左旋甲状腺素治疗的患者（约12%）报道仍存在甲减症状，此外，这些患者还可能同时存在一定的心理问题。这种所谓生理上合理的治疗方案也划分出一类新的甲状腺功能正常患者，如接受左旋甲状腺素治疗血清TSH正常但仍存在甲减症状的患者。
事实上，接受左旋甲状腺素治疗的患者其他甲状腺激素指标或许并不能完全恢复正常；基础代谢率可能仍低于正常值；血脂异常可以持续存在；随着T3浓度的降低，血清T4：T3比值升高。值得注意的是，由于以TSH为治疗目标，血清T4：T3比值升高并未引起足够的关注。研究人员通过对甲减大鼠研究发现，如果血清 TSH保持在正常范围，左旋甲状腺素单药治疗使血清T3恢复正常相对困难。这可能与T4介导2型脱碘酶（D2）下调相关。
现有临床证据表明左旋甲状腺素单药治疗并不会使所有患者甲状腺功能指标恢复正常。而左旋甲状腺素单药治疗不会使得部分TSH正常患者T3恢复正常的潜在机制还有待进一步研究。随着治疗策略的不断完善，相信所有患者都会达到临床和生化正常。
左旋甲状腺素从从每日一次切换到每周一次（剂量为每日剂量的7倍量）可有效治疗女性的甲状腺功能减退症，实现甲状腺功能。
该研究以第84和168天时，1组正常甲功的维持比例和2组的达到正常甲功的比例为主要终点。使用TSH值评估甲状腺功能状态。所有患者完成了研究，左旋甲状腺素的每周剂量的耐受性良好，没有参与者出现甲亢症状或间歇性的医源性甲亢。
数据显示，1组患者的空腹TSH水平没有发生显著变化，一切保持正常。此外，在0天、84天和168天时的空腹总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、天门冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶或丙氨酸转移酶也没有显着差异。
2组空腹TSH水平显著变化（0天，16.44µIU/L；84天，4.98µIU/L；168天，4.05µIU/L），三碘甲状腺原氨酸（0天，82.79 ng/dL；84天，97 ng/dL；168天，100.25 ng/dL）和甲状腺素（0天，8.05µIU/L；84天，8.92µIU/L；168天，9.03µIU/L）也变化明显。
“我们的研究结果表明，每周一次的左旋甲状腺素替代治疗甲状腺功能减退症是安全有效的，“Wasoori 说，“在我们的研究中，青年和中年女性患者的耐受性很好，没有急诊治疗或甲状腺功能亢进症的症状。它可以成为年轻和中年女性甲状腺功能减退症的一线疗法。不过在未来还需要进一步的研究，包括大量的患者和更广泛的年龄组，以进一步验证该方法的有效性和安全性。”
在《甲状腺》Thyroid上发表的一项最新研究指出，导致甲状腺功能减退患者左旋甲状腺素治疗剂量需求超出预期的原因有很多，包括用药因素和其它合并疾病因素。
研究人员指出，用于治疗甲状腺功能减退的左旋甲状腺素剂量一般根据患者体重决定，大部分患者不需要超剂量使用。但目前并无研究在单个甲状腺功能减退患者队列中探讨导致左旋甲状腺素需求过高的潜在原因。
研究人员对这190例患者中的174例进行问卷调查以评估造成左旋甲状腺素超剂量使用的原因，同时查血检测肌内膜抗体、抗胃壁细胞抗体（PCA）和甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体。从初级卫生保健部门获知患者的详细用药信息。
共收回125份问卷。结果显示这些患者的每日平均左旋甲状腺使用剂量为248μg。其中26例患者因服用其它药物可干扰左旋甲状腺素吸收而导致左旋甲状腺素使用剂量加大，有21例患者报告存在依从性问题。初次筛查时肌内膜抗体阳性者7例，其中有4例患者刚确诊患有乳糜泻；抗胃壁细胞抗体（PCA）阳性者27例。
此外，存在药物干扰因素和合并乳糜泻的甲状腺功能减退患者在2011年的平均左旋甲状腺素使用剂量相比2008年有所下降。
《临床内分泌代谢杂志》(JCEM)上发表的一项新研究显示，将左旋甲状腺素的片剂改为口服溶剂使用可以纠正质子泵抑制剂(PPI)导致的药物吸收不良。
左旋甲状腺素是全球范围内最广泛使用的处方药并且最主要以片剂的形式使用。左旋甲状腺素需要胃酸pH达到一定范围才能被分解，进而被小肠进一步吸收。但是另一常用药物质子泵抑制剂会提升胃酸pH值，从而干扰左旋甲状腺素的分解。
最近推出了左旋甲状腺素片的口服溶剂，因为不需要被溶解，吸收较片剂更快。研究者希望进一步研究这种剂型的改变是否可以对抗质子泵抑制剂的干扰作用。
这项研究共纳入了24例因同时使用质子泵抑制剂而降低了左旋甲状腺素片剂吸收效率的患者。研究者分别在基线水平、改用溶剂型左旋甲状腺素片后8周以及16周后检测促甲状腺激素(TSH)水平以判断左旋甲状腺素的吸收情况。
更改药物剂型后，总血清TSH水平显著低于更改前。甚至有7.1%的患者左旋甲状腺素吸收得到明显改善并且需要下调用药剂量以预防甲亢的发生。
这些结果表明，左旋甲状腺素水溶剂的吸收并不受到质子泵抑制剂治疗后胃酸pH值升高的影响。水溶性左旋甲状腺素是否也能抵抗其他已知影响左旋甲状腺素吸收药物的干扰还需要进一步研究去证实。
10月7日在线发表于《JAMA内科学》杂志的一项研究显示，左旋甲状腺素钠被越来越多地用于临界甲状腺激素水平的患者中。
英国加的夫大学的Peter N. Taylor和同事们利用“英国临床实践研究数据链”，发现在2001年1月1日与2009年10月30日之间，有52，298名患者接受了左旋甲状腺素的处方。研究人员提取了左旋甲状腺素治疗开始前和治疗5年时的促甲状腺素水平数据。
研究人员发现，在研究期间，中位促甲状腺素水平从左旋甲状腺素治疗开始时的8.7mIU/L降至7.9mIU/L.2009年与2001年的数据相比，在促甲状腺素水平为10.0mIU/L时使用左旋甲状腺素的比值比为1.30.促甲状腺素水平为10.0mIU/L或更低时开始左旋甲状腺素治疗的比值比，在老年患者和有心脏病危险因素的患者中更高。5.8%的患者在左旋甲状腺素开始后5年时，促甲状腺素水平< 0.1mIU/L.发生促甲状腺素水平抑制的比值比，在基线时有抑郁或疲劳症状的患者中较高，而在有心脏病危险因素的患者中无增高。
作者指出：“我们观察到一个趋势，即左旋甲状腺素越来越多地用于边缘性甲状腺功能减退，并且存在治疗后促甲状腺素抑制的显著风险。”
临床甲状腺功能减退症影响胃肠系统。关于亚临床甲状腺功能减退症（SCH）胃蠕动的资料比较匮乏。
为了评估与正常对照者相比，SCH患者胃蠕动相关胃部不适和生长激素释放肽水平，并评估左旋甲状腺素替代治疗对胃蠕动和生长激素释放肽水平的潜在影响，来自土耳其海斯特普大学医学院Bulent Okan Yildiz教授及其团队进行了一项研究，该研究发现SCH可观察到胃动力障碍以及由此而产生的上消化道症状，甲状腺激素替代治疗后，与症状相关的动力障碍和参数出现改善。该研究结果在线发表在2013年9月5日的The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism杂志上。
该研究中，20例绝经前SCH女性和20例年龄和体重指数（BMI）匹配的健康受试者纳入研究。为了显示胃肠蠕动变化利用胃轻瘫主要症状严重程度指数（GCSI）问卷，并测量胃电（EGG）活动。混合餐试验(MMT)期间测量空腹和餐后30分钟、60分钟和120分钟生长激素释放肽。6个月后，当患者甲状腺功能正常时，所有试验重复一次。
该研究结果表明，与对照组相比，SCH患者GCSI、EGG的空腹胃动过速比例和餐后/空腹胃动过缓比值均高于正常对照组。左旋甲状腺素替代治疗后，所有三项参数均显著改善，达到与对照组相似的水平。SCH组与对照组之间、以及SCH患者左旋甲状腺素替代治疗前后，基线和MMT期间生长激素释放肽曲线下面积没有差异。
该研究发现，SCH可观察到胃动力障碍以及由此而产生的上消化道症状，并且甲状腺激素替代治疗后，与症状相关的动力障碍和参数出现改善。同时，该研究结果提示SCH女性和健康女性之间餐后生长激素释放肽水平相似，且通过左旋甲状腺素治疗使甲状腺功能正常化不能调节生长激素释放肽水平。
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