[专家视角]几个纠结的乙肝问题，怎么办？
2012-06-17 庞琳娜 中国医学论坛报
在南宁召开的第八届全国肝脏疾病临床学术大会上，特别设立有慢性乙型肝炎（CHB）难点、热点的学术专题讨论。2012年6月10日上午，由重庆医科大学附属第二医院任红教授主持，万谟彬教授、成军教授和窦晓光教授分别就CHB治疗期限、乙型肝炎病毒（HBV）cccDNA的调节机制、以及CHB急性发作时应治疗还是等待问题作了报告。 万谟彬：慢性乙型
在南宁召开的第八届全国肝脏疾病临床学术大会上，特别设立有慢性乙型肝炎（CHB）难点、热点的学术专题讨论。2012年6月10日上午，由重庆医科大学附属第二医院任红教授主持，万谟彬教授、成军教授和窦晓光教授分别就CHB治疗期限、乙型肝炎病毒（HBV）cccDNA的调节机制、以及CHB急性发作时应治疗还是等待问题作了报告。
万谟彬：慢性乙型肝炎患者需要终身治疗吗？
上海第二军医大学长海医院感染科万谟彬教授介绍道，之所以探讨这一话题，是因为目前接受抗病毒治疗患者比例较低、长期治疗患者的依从性不高、患者担心终身治疗有害且经济压力较大。
是或否（YES or NO）
支持终身治疗的理由 ① 病毒难以清除：肝细胞内的HBV cccDNA不可能清除，血清HBV DNA水平难以被完全抑制，低水平病毒复制者停药后可复发；② 难以实现治疗终点：理想和满意终点的实现率分别为＜10%和20%~50%，基本终点实现率随治疗时间的延长而升高；③ 终身治疗安全可行，目前有长达5年的临床研究数据和10年临床应用经验，并有内科病终身治疗的先例。
反对终身治疗的理由 ① 病毒可清除：长期免疫反应可达到免疫控制，病毒有生存期限，HBV cccDNA的耗竭期为14.5年；② 治疗终点已被公认：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失逐年增加，乙型肝炎e抗原（HBeAg）发生血清学转换后的持续病毒学应答率高，HBV DNA抑制率随治疗时间延长而升高；③ 终身治疗药物安全性和长期治疗的依从性尚待评估，且治疗成本较高。
提出问题
万教授提出3个问题供大家在今后的临床工作中思考：您支持终身治疗吗？cccDNA是抗病毒指标吗？HBV DNA＜2000 IU/ml的患者是否需要抗病毒治疗？
成军：HBV cccDNA的调节机制是什么？
临床意义
首都医科大学附属北京地坛医院成军教授指出，目前抗病毒治疗并不能解决CHB的全部问题。研究显示，HBeAg阳性患者的HBV cccDNA水平高于HBeAg阴性患者。HBV DNA总水平和HBV基因型不影响HBV cccDNA的检出。此外，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平和肝组织炎性活性指标评分与血清HBV cccDNA水平无关。
在肝脏、外周血单核细胞和血清中可检出HBV cccDNA，在肾小球肾炎的肾脏组织中也可检测到HBV cccDNA，但在血清中的检测率很低。HBV cccDNA水平可作为抗病毒应答、肝移植患者再感染的指标，也可作为HBV再激活的预测指标。
影响因素
影响HBV cccDNA水平的因素包括病毒本身（如HBx抗原）和宿主因素（如白介素6、表皮生长因子、组蛋白等）。HBV cccDNA甲基化情况以及组蛋白乙酰化和去乙酰化是HBV cccDNA调控水平的重要因素。
药物干预
既往研究显示，干扰素（IFN）α可以抑制HBV在肝细胞癌中的复制以及cccDNA的转染，但多数学者认为IFN对cccDNA有间接抑制作用。另有研究表明，核苷（酸）类似物可降低HBV cccDNA水平，这类药物也发挥了间接的抑制作用。
研究方向
目前的RNA干扰技术，如靶向HBsAg，靶向HBV DNA某些保守序列、调控基因序列等有一定效果，但HBV cccDNA甲基化状态以及组蛋白的乙酰化和去乙酰化等是研究HBV cccDNA的重要课题。
窦晓光：CHB急性发作患者，等待还是治疗？
中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授提出的问题是，对于CHB急性发作患者，应等待自发免疫清除，还是尽早开始抗病毒治疗？
适合等待的患者 特点年轻、首次发作、无失代偿和单纯ALT水平升高者。
适合尽早接受抗病毒治疗患者 特点 40岁以上、总胆红素水平升高，有明显肝纤维化、失代偿可能、肝癌家族史或人类免疫缺陷病毒/丙型肝炎病毒重叠感染。
尽早抗病毒治疗
益处：疗效好、易获得免疫抑制（HBeAg转换或HBsAg消失）、停药后复发率低。
益处：疗效好、易获得免疫抑制（HBeAg转换或HBsAg消失）、停药后复发率低。
不利之处： IFN治疗可能引发肝功能失代偿、药物不良反应、医疗支出增加问题且依从性差。
等待自发免疫清除
益处：患者生存率显著提高。
益处：患者生存率显著提高。
不利之处： 自发免疫控制比例较低，可逆转为HBeAg阴性CHB；发生免疫清除较晚，可能造成免疫损害，最终导致患者预后不良。
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