先天性挛缩蜘蛛指畸形两个家系报道

先天性挛缩蜘蛛指畸形(CCA)或者BealsHecht综合征(BHS)，是一种罕见的常染色体显性遗传的结缔组织疾病。自1971年Beals和Hecht报道此畸形以来，国内外关于此种畸形均为小样本病例或者个案报道，我院收治2个CCA家系病例，结合文献复习报告如下。

临床资料

家系1

患儿，女，4岁8个月，出生时便发现患儿双手、肩关节、肘关节及膝关节屈曲挛缩，外耳呈现异常褶皱，四肢细长，脊柱侧凸，有鸡胸畸形。患儿母亲为改善患儿手部挛缩而来我院治疗。入院后查体：患儿身高1.1米，体重16kg，患儿体型细长，肩关节最大外展只能到90°，肘关节伸直差30°，手指细长，屈曲挛缩，以近指间关节最重，伸直差70°。膝关节屈曲挛缩，伸直差20°；足趾屈曲挛缩，以第二足趾最重。外耳廓呈现异常褶皱。头颅未见明显异常。胸部呈鸡胸畸形，脊柱侧凸畸形。入院行心脏彩超未发现心脏畸形。患儿母亲产前检查时便发现胎儿异常，患儿孕37周经剖腹产出生，出生体重3.6kg，身高50cm。患儿母亲叙述患儿语言能力及智力发育水平低于同龄孩子(图1)。

患儿家族情况。该家族最初患病者为此患者曾外祖父，其曾外祖父育有五女一子，其中有二女为CCA患者，其中之一便是患儿外祖母。患儿外祖母生育四女，其中有二女为CCA患者，其中之一便是患儿母亲。患儿母亲育有三女一儿，其中一儿一女为CCA患者。而患儿母亲的妹妹，育有一儿一女，其中女儿为CCA患者。家族遗传图(图2)。该家系除了手部畸形外，耳部特有畸形最为明显(图3)。

家系2

患儿，男，7岁，出生时便出现双手关节屈曲挛缩畸形，随着生长发育挛缩畸形加重来我院就诊。患儿身高1.3米，体重30kg，患儿体型细长，肩关节最大外展只能到100°，肘关节伸直差10°，手指细长，屈曲挛缩，以近指间关节最重，伸直差70°。膝关节屈曲挛缩，伸直差15°；足趾屈曲挛缩不明显。外耳廓呈现异常褶皱。头颅未见明显异常。入院行心脏彩超未发现心脏畸形。患儿母亲叙述患儿语言能力及智力发育水平低于同龄孩子(图4)。家族情况：患儿家族的始发病者是患儿父亲。患儿父亲也合并有严重的手部屈曲挛缩畸形，接受了手术治疗。患儿父亲有一子一女，均为CCA患者(图5)。

文献检索以“先天性挛缩蜘蛛指畸形”、“Congenital contractural arachnodactyly”、“Beals Hecht syndrome”为关键词在中国知网，万方数据库，维普数据库，PubMed数据库进行检索，去除重复文章，共搜索到142篇文章，大多数为个案报道，共有33个CCA的家系报道，其中有6个中国家系的报道。

讨　　论

病因学    CCA最早由Beals和Hecht于1971年报道并命名。此综合征临床表现与马凡综合征高度相似，所以马凡综合征的发现者Antoine Marfan所报道的病例其实是CCA。马凡综合征的致病基因是原纤蛋白1基因(FBN1gene)，是1991年Dietz运用原位杂交技术定位并克隆的。而BealsHecht综合征是由常染色体5q23上的原纤蛋白2基因(FBN2gene)突变导致此综合征的发生。FBN2基因是在研究马凡综合征基因病变基础时被发现的。原纤蛋白是一种富含半胱氨酸的糖蛋白，它是微纤维的重要成分，在纤维原形成过程中起到至关重要的作用。原纤蛋白由纤维母细胞分泌至细胞外基质，整合于构成弹性蛋白沉积支架的微纤维上。FBN1基因所产生的蛋白在结构、数量和序列上均与FBN2相类似。然而，FBN1与FBN2在功能上均不相同，在不同的发展阶段与组织分布中，FBN1与FBN2的表达各有其特点。原纤蛋白2在胚胎发育过程中弹性纤维的聚集发挥作用，而原纤蛋白1构成了支撑组织器官的框架结构。原纤蛋白2基因的突变导致原纤蛋白2中心区域结构发生改变。在CCA患者中仅有一部分(25%～75%)可发现原纤蛋白2基因突变。马凡综合征基因突变遍布整条FBN1基因链，目前报道的突变类型超过1000种；而CCA基因突变主要集中在FBN2基因中间区域，突变类型大约40余种。在CCA家族中父母存在体细胞和生殖细胞嵌合现象，这也是CCA家族中不同患病个体表现不一的原因。本篇报道了2个家系由于患者拒绝行基因检测，所以无法从基因学上进行确诊，是本报道的不足之处。

临床分型及特点    临床上将CCA分为经典型和严重性/致死型两种类型。对于经典型CCA，主要包括骨骼畸形、面部畸形及心脏畸形。

骨骼畸形：(1)Marfan综合征样外形，例如：瘦长体型，臂展长度大于身高(但这点在CCA患者中由于关节挛缩的原因，表现并不明显)，手指及足趾细长；(2)肩、肘、腕、髋、膝关节及近指(趾)间关节挛缩畸形，有的患者有扣拇畸形和(或)足内翻畸形。随着生长发育，大关节的挛缩会有所缓解，但手部挛缩会持续存在；(3)四肢肌肉发育不良；(4)脊柱后突或者侧凸畸形，出生时便可出现，而且随着生长发育可能会逐步加重；Meena等报道了1例CCA患者出现枕骨大孔狭窄合并C2和C3融合的病例；(5)有的患者合并鸡胸或者漏斗胸。由于胸部畸形及脊柱畸形，引发肺部通气障碍，因而有反复肺部感染、呼吸窘迫的报道，对于CCA患者进行全身麻醉时要格外注意呼吸道的监管。

面部畸形：(1)外耳廓的特有畸形，表现为外耳廓上部褶皱畸形，这一表现往往是CCA所特有的，可作为鉴别诊断的重要依据；本研究中报道了典型的外耳畸形，期望加深临床医生对CCA的印象；(2)高额弓畸形、舟状头畸形、长头畸形、短头畸形、额隆起畸形等，这些畸形虽不常见，但在CCA病例中确有报道；(3)眼部畸形，在CCA患者中仅有20%出现眼部畸形，例如：蓝色巩膜，轴性近视，白内障，晶状体裂，睫状体发育不良，青光眼。

心脏畸形：通常表现为室间隔缺损，主动脉发育异常和单脐动脉等，而主动脉根部非进行性扩张和Valsava窦扩张并不常见。到目前为止，仅有1例CCA患者出现主动脉扩张合并主动脉夹层的报道。对于严重/致死型CCA，除了具备经典型CCA的临床表现外，往往合并有严重的心脏畸形或者胃肠道畸形。心脏畸形包括：二尖瓣脱垂，主动脉基底扩张，房间隔缺损，室间隔缺损。胃肠道畸形包括十二指肠闭锁、食道闭锁、肠扭转等。虽然临床病例有限，但这类患者往往在出生后1周内进行手术治疗，呼吸道并发症是临床致死的主要原因。

除了常见的临床表现外，有CCA患者存在智力发育延迟和自闭症的个案报道。Callewaert报道的32例CCA患者中，有2例有股四头肌发育不良合并髌骨松弛，有2例皮肤菲薄，圆锥角膜和肾盂输尿管交界区域狭窄。

鉴别诊断

临床上，CCA与马凡综合征有着许多相似的临床特点，但仍存在一些鉴别要点：(1)与马凡综合征相比，CCA患者心脏畸形很少出现主动脉基底部明显扩张；(2)马凡综合征患者出现晶状体移位的几率远高于CCA；(3)CCA患者外耳特有的褶皱是其区别与其它疾病的重要鉴别点。另外CCA尚需和一些罕见的综合征进行鉴别，如Loeys-Dietz综合征。

治疗和产前监控

CCA患者畸形表现各异，需要根据患者具体情况设计个性化的治疗方案。由于患者四肢大关节屈曲挛缩随着生长发育而逐步缓解，往往无须针对性治疗。而手部关节挛缩往往持续存在并会影响手部外观及功能，故需要进行关节松解及取皮植皮来改善功能及外观。由于脊柱后突和侧凸畸形并不能随着生长发育而缓解，故可能需要手术矫正。而心脏畸形严重者往往需要早期手术治疗，对于不严重者需要定期随访监测。

由于CCA是一种常染色体显性遗传疾病，患者下一代发生率为患者的概率是50%，因而对于有CCA家族病史的孕妇进行产前检查至关重要。Inbar-Feigenberg等报道了2例CCA胎儿产前B超影像表现为手指始终呈握拳位而且多发关节屈曲位，且这一表现在不同孕期检查时一直持续存在。总之，CCA是一种罕见的常染色体显性遗传的结缔组织疾病，诊断主要依靠临床表现及基因诊断。

原始出处：

殷耀斌,侯春梅,田文,赵俊会.先天性挛缩蜘蛛指畸形两个家系报道并文献复习[J].中国骨与关节杂志,2020,9(03):175-179.