免疫学大牛！清华大学祁海教授发表多篇Nature、Science

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滤泡辅助性T细胞（T follicular helper，Tfh）通过控制生发中心（germinal centres）的形成以及细胞反应对体液免疫的发展起到了至关重要的作用。Tfh细胞具有独特的分子、细胞和组织动力学特征。这一综述中，祁海教授回顾了Tfh细胞生物学的近期进展，并从时空（spatiotemporal）和功能的角度探讨了这些进展对理解体液免疫中T细胞分化和记忆的影响。

综述第一部分内容，祁海教授首先简要总结了效应CD4+ T细胞谱系发展目前的范式（paradigm），然后讨论了Tfh细胞的多种特征。紧接着，祁海教授分8个部分，介绍了范式不兼容的（Paradigm-incompatible）Tfh细胞的特征、3个时空阶段（图1）、Tfh细胞的维持和启动等内容。

图1：Three phases of a T cell dependent B cell response.（来源：Nature Reviews Immunology）

除了月底发表的这一“重量级”综述，8月初，祁海教授以共同通讯作者的身份在Nature杂志上发表了一项免疫学新发现。在这项研究中，科学家们发现，在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus , LCMV）慢性感染的小鼠中，表达趋化因子受体CXCR5的eCD8+ T细胞亚群对控制病毒复制起到关键的作用。

研究人员比较了CXCR5+ 和CXCR5- CD8+ T细胞的表型和功能。引人注目的是，与CXCR5-亚群相比，CXCR5+CD8+ T细胞表达了更低水平的抑制性受体分子PD-1和 Tim-3，以及更高水平的刺激性分子KLRG1。当利用T细胞过继转移治疗慢性感染小鼠时，CXCR5+CD8+ T细胞亚群比CXCR5−亚群表现出更好的治疗潜力。此外，联合抗PD-L1疗法还对降低病毒载量产生了协同效应。

研究还表明，HIV特异性CXCR5+CD8+ T过继转移或者靶向E2A/Id2轴有望更有效地清除HIV感染。此外，考虑到慢性病毒感染和癌症之间很大程度上共享了T细胞耗竭机制，这项研究可能为癌症免疫疗法带来新的曙光。【更多阅读《Nature：中国科学家发表免疫学重要成果，“找出”关键T细胞》】

Diagrammatic summary of the fate of CXCR5+ CD8+ T cells during chronic viral infection.（图片来源：Nature）

据了解，自2009年起任职于清华大学的祁海教授2003年毕业于德克萨斯州加尔维斯顿医学院，获病理学博士学位，主要从事免疫寄生虫学研究；2003年6月至2009年4月在美国国立卫生研究院从事博士后研究，参与完善了基于双光子显微镜的在体免疫组织动态成像技术，主要关注体液免疫调节、多细胞在体交互作用机制、细胞与组织动态对免疫反应及记忆的影响。

近年来，他在Nature、Science等顶级杂志上发表了多项成果，在滤泡辅助T细胞和生发中心生物学方向获得突破性发现，为体液免疫调节研究领域作出了重要贡献。以下列举祁海教授近年来部分研究成果：

2006年：Science

2006年，祁海教授以第一作者的身份在Science杂志上发表了题为“Extrafollicular Activation of Lymph Node B Cells by Antigen-Bearing Dendritic Cells”的论文，证明了B细胞在体内受树突状细胞活化的过程。

2008年：Nature

2008年，祁海教授在Nature杂志上发表了题为“SAP-controlled T–B cell interactions underlie germinal centre formation”的论文，揭示了SAP分子参与调控T-B细胞的相互作用。

2013年：Nature

2013年，祁海教授以通讯作者的身份在Nature杂志上发表了题为“Follicular T- helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility”的论文，首次揭示了ICOS共刺激分子直接控制T淋巴细胞在体内迁移运动的新功能，为理解体液免疫调节提供了新线索。

通过使用多种基因工程小鼠模型，结合经典细胞免疫学手段与双光子在体内实时成像技术，祁海教授研究小组的研究显示，ICOS通过PI3K信号诱导细胞伪足发生，促进T细胞在体内的持续性运动能力。在淋巴器官滤泡区，B细胞组成性表达 ICOS的配体（ICOSL），从而通过持续刺激ICOS信号使T细胞能够有效迁移到滤泡区。因此，ICOS信号在体内其实可以直接控制T细胞运动能力，直接决定它们在滤泡区组织中的迁移与分布。

图为通过双光子显微镜实时观察到的生发中心内T细胞（白色）更倾向与正常 （绿色）而不是ICOSL缺陷型（红色）B细胞纠缠互作的情况。（图片来源：清华大学）

2014年：Nature

2014年，祁海教授课题组在Nature杂志上发表了题为“T-B-cell entanglement and ICOSL-driven feed-forward regulation of germinal centre reaction”的论文，揭示了机体在免疫应答中逐步增高抗体亲和力的新机制，阐明了重要免疫疾病相关分子ICOSL（诱发共刺激分子配体）在这一过程中的决定性作用，为改善抗病毒抗体疫苗提供了一个可能操控的重要靶点。

研究结果证明了ICOSL分子驱动的细胞间互作正反馈循环，揭示出细胞竞争、选择这看似随机过程的内在调节规律。更重要的是，过去我们几乎不可能人为操控疫苗抗体亲和力特性，而这项研究创造了通过调节ICOSL相关通路来实现这一目标的可能，为开发更有效的抗病毒中和抗体疫苗开辟了潜在的新方向。

2016年：Nature

见上文：中国科学家发表免疫学重要成果，“找出”关键T细胞

论文题目：Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viral infection

据清华新闻网介绍，祁海教授现为教育部“***”特聘教授、国家自然科学基金委“杰出青年”、科技部“973”项目首席科学家，并在2014年入选科技部创新人才推进计划“中青年科技创新领军人才”（万人计划）。2015年，祁海教授获第八届谈家桢生命科学奖创新奖，不久前，刚刚获得第十一届华人生物学家协会青年奖。