胃癌综合治疗的探索与思考
2012-07-03 卢秀玲 中国医学论坛报
“中日胃癌治疗高峰论坛”上海站会议于5月19日召开。本次论坛邀请了国内多名胃癌领域权威专家以及日本的二宫基树（Motoki Ninomiya）教授和宇山一朗（Ichiro Uyama）教授就D2根治术的地位、胃癌围手术期与晚期化疗现状和用药选择以及开腹与腹腔镜技术等问题进行了深入讨论和交流。会议由上海交通大学附属瑞金医院朱正纲教授、复旦大学附属
“中日胃癌治疗高峰论坛”上海站会议于5月19日召开。本次论坛邀请了国内多名胃癌领域权威专家以及日本的二宫基树（Motoki Ninomiya）教授和宇山一朗（Ichiro Uyama）教授就D2根治术的地位、胃癌围手术期与晚期化疗现状和用药选择以及开腹与腹腔镜技术等问题进行了深入讨论和交流。会议由上海交通大学附属瑞金医院朱正纲教授、复旦大学附属中山医院秦新裕教授和复旦大学附属肿瘤医院师英强教授共同主持。与会专家认为，未来在中日等东亚国家，应建立以D2根治术和S-1为基础的围手术期化疗为标准的有效治疗模式。
胃癌综合治疗的发展
复旦大学附属肿瘤医院王亚农教授首先回顾了胃癌综合治疗的发展史。在过去几十年，关于胃癌术中淋巴结清扫范围曾有争论，目前在亚洲D2手术已成为标准，在欧美也得到指南推荐。然而，即使D2做得很干净，仍难以清除微转移，而且近年来研究显示单纯D2手术和扩大手术范围未能进一步改善患者生存。因此，手术联合化疗等手段的综合治疗是进一步提高疗效的必经之路。
美国INT-0116研究和欧洲MAGIC研究显示术后放化疗和围手术期联合化疗较单纯手术进一步提高疗效，但这两项研究都不是基于D2手术进行的，而亚洲是以D2为标准术式，亚洲患者的综合治疗应采用何种模式呢？随着基于标准D2手术的大型Ⅲ期辅助化疗研究结果的发表，此问题已得到圆满回答。获得阳性结果的ACTS-GC研究和CLASSIC研究奠定了胃癌根治术后采用基于口服氟尿嘧啶的辅助化疗方案作为标准治疗的基础。
胃癌辅助化疗的探索
ACTS-GC研究是全球首项获得阳性结果的辅助化疗Ⅲ期研究，证实对于Ⅱ/Ⅲ期胃癌D2根治术后的患者，术后S-1单药辅助化疗与单纯手术相比显著提高了5年总生存（OS）和无复发生存（RFS），并且生存获益不受病理类型影响。基于ACTS-GC研究的结果，至少应在亚洲人群推荐行D2根治术的Ⅱ或Ⅲ期胃癌术后采用S-1辅助化疗。
近期发表的CLASSIC研究探索了在单纯手术基础上，卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX方案）的效果。结果显示，XELOX组较单纯手术组延迟复发，3年OS提高5%（ACTS-GC研究提高10%），因此S-1单药或XELOX都是可选择的方案。这两项研究的设计类似，但也有差异，ACTS-GC研究入组标准参照日本胃癌分期第13版，后期数据处理时也按照美国癌症联合会（AJCC）第6版分期进行统计分析，两种分期方法略有不同，因此，按照AJCC标准，ACTS-GC研究有72例Ⅳ期患者，而CLASSIC研究没有Ⅳ期患者，且ACTS-GC研究的患者年龄偏大（表）。S-1显著改善N0/N1/N2患者的5年RFS，而XELOX未显著改善N0患者的3年无疾病生存（DFS）。此外，XELOX化疗时周围神经病变等不良反应发生率较高。王教授认为，由于研究人群和用药时间有差异，S-1单药和XELOX方案的选择尚无定论，对于疾病分期和年龄不同的患者，不同术后化疗方案的获益不同，临床上应根据患者个体情况灵活选择。
在新辅助治疗方面，二宫基树教授认为，术前化疗可改善存在非治愈性因子胃癌患者的预后。在JCOG0405研究中，胃全切术＋D3淋巴结清扫术前用S-1联合顺铂化疗的3年生存率高于伊利替康联合顺铂（58.8%对27.0%），并且死亡率低，无毒性相关死亡，该方案对于不可切除患者结果超出预期，表明可安全有效地用作广泛淋巴结转移胃癌患者的新辅助化疗。
晚期胃癌化疗的选择
复旦大学附属中山医院刘天舒教授指出，S-1是一种新型二氢嘧啶脱氢酶（DPD）抑制类口服氟尿嘧啶类药物，能够特异性抑制DPD，减少5-FU分解代谢，在增强5-FU疗效的同时降低降解产物毒性，在疗效、安全性和给药方式上均优于传统氟尿嘧啶类药物。
日本JCOG9912研究显示，对于DPD低表达肿瘤，5-FU与S-1的疗效差异不大，但在DPD高表达肿瘤中，S-1疗效显著优于5-FU。日本SPIRITS研究表明，S-1联合顺铂（SP方案）与S-1单药相比可显著延长OS（13个月对11个月），且耐受性良好。中国 SC-101研究显示，SP方案的缓解率（RR）达37.8%，显著优于S-1单药（24.7%）和5-FU联合顺铂（19.2%），OS达14.4个月，因此SP方案可作为中国晚期胃癌标准一线治疗。此外，韩国和日本的Ⅰ/Ⅱ期SOX（S-1联合奥沙利铂）研究表明，SOX方案用于胃癌有较好的疗效和耐受性。
在一些特定患者中，如辅助化疗后复发和腹膜转移的患者，S-1也显示出较好疗效。ACTS-GC研究对复发病例的分析表明，S-1组与单纯手术组复发后中位生存期无显著差异。然而，无论是否曾接受S-1辅助化疗，复发后应用含S-1方案化疗生存期均较长（图）。腹膜转移的胃癌患者预后差，而紫杉醇滴注和腹腔灌注联合S-1治疗提高1年生存率达78%。
图 ACTS-GC研究：针对复发病例进行分析，复发后采用含S-1方案，生存期更长
病例讨论
本次论坛还有针对性地选择了几个病例，采用微博投票选择治疗方案，以及专家解读的方式进行现场模拟“实战”。现举两例以飨读者。
病例一，患者男，60岁，2009年12月胃穿孔，行腹腔镜下修补术，2010年3月诉上腹痛，次年3月腹痛加重，出现黑便，活检结果为胃窦低分化腺癌，临床分期为cT3-4N0M0，经听众投票和专家讨论，认为该患者下一步应采用SOX或XELOX 方案治疗6个月，然后S-1单药维持1年以上。目前该患者术后14个月，无复发迹象。
病例二，患者女，74岁，中上腹不适1年，胃镜显示胃体浸润溃疡型癌累及贲门，临床分期为cT4N＋M0。听众投票和专家讨论均认为，为提高患者获得R0切除的机会，术前需围手术期化疗，可采用SOX方案。该患者经3周期SOX新辅助化疗后，术后病理分期为ypT2N0M0，降期作用明显，术后21个月无复发迹象。
专家讨论认为，对于Ⅱ期（排除T1）与Ⅲ期患者，术后辅助化疗是必须的，辅助化疗的安全性是最重要的考虑因素之一，S-1单药辅助化疗的毒性反应发生率低，是理想的辅助化疗方案。对于分期较晚的可切除患者行新辅助化疗，可以实现降期、提高R0切除率。新辅助方案应选择反应率高的方案，如SOX和DCS（S-1联合顺铂与多西紫杉醇）方案。
胃癌外科治疗的技术进展
在“胃癌外科技术的发展”专场中，宇山一朗教授介绍了腹腔镜手术和机器人淋巴结清扫术的进展。他认为，腹腔镜胃癌手术能够实现高精度D2淋巴结切除，适用于所有可切除胃癌。成功的关键在于准确且安全的淋巴结廓清和腔内消化道重建。准确且安全的淋巴结廓清需具备4个条件：准确切除剥离层、基于正确解剖的切除、合理的切除顺序以及创新技术的引入。
复旦大学附属中山医院孙益红教授、第二军医大学附属长海医院毕建威教授、上海交通大学附属新华医院刘颖斌教授以及上海交通大学附属瑞金医院臧潞教授结合手术演示，分别就腹腔镜辅助胃癌D2根治术和开腹胃癌D2根治术作了精彩介绍。
最后，在孙益红教授的主持下，与会专家还就消化道重建等问题进行了热烈讨论。
胃癌是亚洲地区高发肿瘤之一，在我国更是排名肿瘤所致死亡的前3位。确立胃癌的治疗标准和探索更好的治疗方案以促进所有患者都能得到标准治疗是医务人员亟需承担的使命。本次论坛采用微博互动辅助专家讨论这种新形式，使医师有更多机会进行交流和讨论，提高了医师的参与意识。同时，本次中日学术交流对提高我国医师的手术技巧大有裨益。
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