病例分享 | FH缺陷型肾细胞癌一例

病史

43岁，男性，全身乏力并消瘦3月余，体重下降明显，约10公斤，无肉眼血尿、腰腹部疼痛等其他症状。

影像资料

CT检查提示：

左侧肾脏见约4.2cm×3.0cm轻度强化影，增强扫描双肾见小点状无强化影，提示左肾占位，考虑恶性，伴淋巴结、骨、肺、胸膜转移。腰2椎体右侧横突骨质破坏并软组织肿块影，考虑转移。

病理检查

肉眼观：一侧肾脏及周围脂肪组织：16cm×10cm×7cm，于中下极可见一实性肿物，面积：4.2cm×3.0cm，切面灰白、质中，与周围组织境界欠清，局部突破被膜，侵入周围脂肪组织（图1，红圈标记）。输尿管断端长6cm，管径0.5cm。周围脂肪组织内可见肾上腺组织，体积：6cm×4cm×3cm，切面呈灰黄色、质软。另送腹膜后淋巴结数枚，直径0.5cm-1.5cm。

镜下特征

肿瘤位于肾实质内，瘤细胞排列多样，呈乳头状、筛网状、管状，肿瘤细胞异型性明显，细胞质丰富、嗜酸性，细胞核较大，部分区域可见病毒包涵体样嗜酸性大核仁及核周空晕；查见血管侵犯及淋巴结转移。

图1，低倍镜下（4×），肿瘤细胞围绕纤维血管轴心呈乳头状生长（左），部分区域肿瘤细胞排列呈筛网状（右）。

图2-3，低倍镜下（10×），肿瘤细胞以乳头状结构生长的，组织切面不同，造成可观察到的乳头大小不同。

图4，中倍镜下（20×），肿瘤细胞围绕纤维血管轴心呈单层或复层排列，显示出鞋钉样外观，未见泡沫状组织细胞。

图5-7，中倍镜下（20×），肿瘤细胞呈管状、筛状或筛网状排列，局部可见较多淋巴细胞浸润及出血。

图8-9，低倍镜下（10×），肿瘤细胞呈管状、囊状排列；中倍镜下，可见清晰核仁。

图10-11，高倍镜下（40×），肿瘤细胞胞质丰富嗜酸性，异型性明显，可见病毒包涵体样嗜酸性大核仁及核周空晕透明样，部分胞质内可见透明空泡。

图12，查见脉管侵犯。

图13，查见淋巴结转移。

图14，中倍镜下（20×），肿瘤细胞FH标记阴性，注意小血管作为内对照内皮细胞呈阳性。

图15，中倍镜下（20×），肿瘤细胞2SC标记弥漫一致的强阳性。

图16，中倍镜下（20×），肿瘤细胞SDHα标记阳性。

图17，中倍镜下（20×），肿瘤细胞SDHβ标记阳性。

图18，中倍镜下（20×），肿瘤细胞ALK标记阴性。

图19，中倍镜下（20×），肿瘤细胞CD117标记阴性。

图20，中倍镜下（20×），肿瘤细胞P504S标记阴性。

免疫组化结果如下

阳性标记：Ki-67（约15%）、P504S、E-cadherin、SDHɑ、SDHβ、TFE3弱+、2SC、GATA3灶+

阴性标记：CK7、CD10、CD15、RCC、CK20、ALK（5A4）、Vimentin、CD117、FH、TFEB、CA IX

最终诊断

【一侧肾脏及淋巴结切除标本】（左侧）形态结合免疫组化结果提示为FH缺陷型肾细胞癌，肾门血管查见癌栓，肾脏切缘、输尿管断端、肾盂肾窦、左侧肾上腺未查见癌组织；腹膜后淋巴结（2/2）查见转移癌。

病理分期：AJCC pT3aN1

备注：建议临床进一步检测皮肤有无平滑肌瘤，并必要时行分子检测明确有无FH基因胚系突变以除外遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征可能。

讨  论

定义：

延胡索酸水合酶（Fumarate Hydratase，FH）缺陷型肾细胞癌（renal cell carcinoma,RCC）的特征是FH基因的致病性改变，组织学上表现为混合性形态模式和显著的嗜酸性大核仁。

ICD-O编码：

8311/3

发病部位：

肾皮质。

临床特征：

患者常表现为侧腹疼痛和血尿，伴单侧较大的孤立性肿瘤。疾病常处于晚期，并伴有远处转移。在HLRCC综合征中发现个别FH缺陷型肾细胞癌无相关的皮肤和子宫平滑肌瘤的病史。正确识别FH缺陷型肾细胞癌至关重要，因为应当立即对患者家庭进行遗传咨询。

流行病学：

FH缺陷型肾细胞癌的患病率尚不清楚。在男性比女性更常见 (M：F比=1.9：1)。约15%的HLRCC综合征患者会发生肾细胞癌（患者中位年龄：44岁）。

病因：

FH缺陷型RCC是由FH基因（染色体1q43）的胚系或体细胞突变导致的。

病理特征：

大体特征：通常表现为孤立性肿块，切面呈实性或囊实性。

镜下特征：通常表现为多种混合形态模式。最常见的形态是乳头状，其次是实性、管状、筛网状和囊状。至少局灶性可见嗜酸性大核仁，其是一个非特异性但常见的特征。形态学谱最近扩大到包括低级别癌细胞形态的病例，类似琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌，但其保留SDHB的表达。

免疫表型：

而内部的非肿瘤细胞FH染色阳性的情况下，肿瘤细胞FH免疫组化染色阴性，该标记对FH缺陷性RCC具有高度特异性，但通常不敏感。2SC异常染色对FH缺陷型RCC高度敏感，但特异性较低。

预后：

FH缺陷型RCC通常具有侵袭性，但一些肿瘤尽管有核异型性，但预后良好。因此，组织学分级不适用于这类肿瘤。平均随访27个月后，39%的患者死于该疾病，26%出现疾病进展。对于伴有FH基因突变的患者，推荐的监测包括每年进行腹部MRI检查，广泛切除，并考虑对新发肿瘤行腹膜后淋巴结清扫。

鉴别诊断

1. 乳头状肾癌：通常有纤维性假包膜，界限较清，瘤组织有广泛复杂的乳头结构,乳头轴心常可见泡沫状组织细胞，但缺乏筛网状结构，通常不具有鞋钉样细胞排列和病毒包涵体样嗜酸性大核仁，免疫组化标记FH阳性、2SC阴性有助于鉴别。

2. 肾髓质癌：与FH缺陷型肾细胞癌同属于远曲肾单位起源，组织结构上具有很大的相似性，但肾髓质癌患者一般有镰状细胞性血液病病史，肿瘤组织内可见镰状红细胞，且一般INI-1缺失性表达。

3. 集合管癌：与FH缺陷型肾细胞癌同属于远曲小管起源，均具有浸润性腺管及乳头样结构，可有实性片状、巢状、筛状、管状囊性、网状以及囊内乳头样生长，集合管癌的经典结构为促纤维增生的间质及浸润其中的形态多样的导管，形态上两种肾细胞癌难以区分，两者主要通过免疫组化标记FH和2SC进行鉴别。

4. 管状囊性肾细胞癌：通常无嗜酸性大核仁,以管状囊状成分为主,一般无实性成分且少有周围组织的侵犯，相对于FH缺陷型肾细胞癌恶性程度低，细胞异型性小，免疫组化和分子检测较易鉴别。

5. 浸润性高级别尿路上皮癌：由于FH缺陷型肾细胞癌常累及肾盂，大体形态和尿路上皮癌很难区分，但尿路上皮癌主要呈实性巢团状排列，一般无筛网状以及管囊状结构，广泛取材一般可以看到尿路上皮原位癌，尿路上皮癌表达p63、GATA3及高分量角蛋白且FH阳性，而FH缺陷型肾细胞癌肾源性标记PAX8阳性，FH阴性。

小结：

在临床工作中女性、年轻、平滑肌瘤病史、大体界限不清、多结节样生长、肿瘤浸润肾窦脂肪或肾周脂肪、肾静脉及下腔静脉癌栓、肿瘤TNM高分级，均提示FH缺陷型肾细胞癌的可能，加做免疫组化FH及2SC标记可以很好的识别该肿瘤。

*本文（包括图片）均为作者投稿， 仅供行业交流学习用，不作为医疗诊断依据。

参考文献

1.  WHO Classification of Tumours of Urinary and Male Genital Tumours. 5h Edition.

2.  Chen, YB. Update on Selected High-grade Renal Cell Carcinomas of the Kidney: FH-deficient, ALK-rearranged, and Medullary Carcinomas. ADV ANAT PATHOL. 2023; 31 (2): 118-125.

3. Lau, HD, Chan, E, Fan, AC, et al. A Clinicopathologic and Molecular Analysis of Fumarate Hydratase-deficient Renal Cell Carcinoma in 32 Patients. AM J SURG PATHOL. 2020; 44 (1): 98-110.

4. Yang, X, Liu, Y, Wang, H, et al. Fumarate Hydratase-Deficient Renal Cell Carcinoma With Predominant Tubulocystic Features Mimics Tubulocystic Renal Cell Carcinoma. ARCH PATHOL LAB MED. 2024

5. Bai, J, Li, X, Wen, Y, et al. The clinicopathologic and molecular features, and treatment outcome of fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma: a retrospective comparison with type 2 papillary renal cell carcinoma. Aging (Albany NY). 2024; 16 (4): 3631-3646.