老年男性反复胸闷咳嗽，症状刚有好转便卷土重来，由慢性重度嗜酸粒细胞增多和肺部浸润发现了哪些诊断治疗新认识？
2018-12-14 李强 朱晓萍 等 呼吸界
病例回顾男性，77岁，以反复咳嗽胸闷10月，加重半月收住。患者于2018年3月无诱因干咳、胸闷，查血常规：嗜酸性粒细胞4.12 x 10^9/L，E% 41.21%，入住我院血液科行骨穿并基因检测等排除血液系统恶性疾病后考虑继发性嗜酸性细胞增多症，予地塞米松20mg 静滴4d嗜酸性粒细胞降至正常，并症状好转后停用。2018年4月9日，复查嗜酸性粒细胞5.78 x 10^9 /L，再次予以地塞米
病例回顾
男性，77岁，以反复咳嗽胸闷10月，加重半月收住。
患者于2018年3月无诱因干咳、胸闷，查血常规：嗜酸性粒细胞4.12 x 10^9/L，E% 41.21%，入住我院血液科行骨穿并基因检测等排除血液系统恶性疾病后考虑继发性嗜酸性细胞增多症，予地塞米松20mg 静滴4d嗜酸性粒细胞降至正常，并症状好转后停用。
2018年4月9日，复查嗜酸性粒细胞5.78 x 10^9 /L，再次予以地塞米松20mg静滴7天后改口服甲泼尼龙20mg。4月15日突发胸闷和胸痛，诊断：冠心病 不稳定心绞痛，陈旧性心肌梗死，转心内科行冠脉造影植入支架，球囊扩张及药物治疗稳定后出院。出院后甲泼尼龙逐渐减量维持三月后停药（2018.7）。后复查嗜酸性粒细胞再次上升。
2018年7月，出现刺激性干咳，以及全身皮肤瘙痒，无皮疹，予酮康唑外用无好转。2018年7月30日再次胸闷伴食欲差住心内科。药物治疗后症状无好转。嗜酸性粒细胞14.3 x 10^9 /L，E% 61.7%； 2018年8月7日胸部CT：两肺片状磨玻璃影及斑片状渗出，以肺部感染转入我科。
既往史
2017年10月1日突发胸闷胸痛诊断急性心梗行冠脉支架植入术。个人史：木工三十多年，吸烟史二十多年，无哮喘，以及过敏性鼻炎和鼻窦炎史。家族史：无特殊。
查体
慢性重病容，神清，精神萎靡，血压100/58mmHg，R：32次/m，对答切题，查体合作，全身无皮疹和红斑。鼻窦无压痛，颈软，颈静脉无怒张，双肺呼吸音粗，散在呼气相哮鸣音，心率120次/分，律齐，无杂音，腹部触诊：剑下饱满，触诊韧感，但无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢轻度浮肿，四肢肌力，肌张力，痛觉感正常。
实验室检查
血常规：PLT 151 x 10^9/L、Hb 131g/L、RBC 4.16 x 10^12/L、WBC 23.16 x 10^ 9/L、E 14.3 x 10^9/L，E% 61.7%； ESR 48mm/H、IL6 61.98pg /mL、PCT 0.122ng/mL、铁蛋白 883.10ng/mL。尿常规：隐血2+、蛋白+、24h尿蛋白 0.41g/24h，BNP 1948ng/L；CA199 30.29U/mL、CA125 64.15U/mL、NSE 23.34ng/mL、PSA 25.660ng/mL；CEA正常；血气分析、粪常规+隐血、心梗三项、G试验、RF、dsDNA、抗CCP抗体正常，抗髓过氧化物酶抗体（MPO-ANCA）阳性。
胸部CT
8月10日转入我科，立即使用甲泼尼龙40mg静滴，三天后E计数降至正常，第二天胸闷，腹胀食欲不振明显缓解。剑下触诊韧感明显好转。治疗7d后减量至口服28mg甲泼尼龙。第三天患者再次出现胸闷，夜间呼吸困难，双肺满布湿性啰音，予以利尿剂，扩管药物等后症状逐渐缓解。再次加用甲泼尼龙40mg静滴一周，后重新调整强的松50mg qd+ 硫唑嘌呤50mg bid po，一周病情稳定后出院。 2018年9月11日，复查症状良好，外周血嗜酸粒细胞计数正常范围，胸部CT肺部病灶明显吸收，纵隔淋巴结肿大缩小。
2018年9月11日，复查胸部CT肺部病灶及纵隔淋巴结肿大明显好转。
讨论：该患者突出临床特点有啥？结合文献作何思考？
1
老年男性，慢性外周血嗜酸粒细胞重度增高（>5.0 x 10^9 /L），骨穿并基因检测排除血液系统恶性疾病
2
3
上述两者使用激素和免疫抑制剂后快速改善，停用即恶化
4
抗髓过氧化物酶抗体（myelopemxidase，MPO-ANCA）阳性
文献报道，慢性持续性的嗜酸粒细胞增多症合并多系统累及的病因主要以特发性嗜酸粒细胞增多症（hypereosinophilic syndrome，HES）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎 （eosinophilic granulomatosis with polyangiitis ，EGPA ）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）常见。其中HES缺乏引起嗜酸粒细胞增多的原因，同时，HES较EGPA临床更易有血栓形成。淋巴瘤以淋巴结和肝脾肿大多见，少有心脏和神经受累而易与EGPA区别。
EGPA是一个累及全身多系统、少见的自身免疫性疾病，以外周血及组织中嗜酸粒细胞增多浸润，小血管的坏死性肉芽肿性炎症为特征。 50％患者ANCA 阳性，其中pANCA占74％～90％，几乎所有为抗髓过氧化物酶抗体（myelopemxidase，MPO-ANCA）。此患者外周嗜酸粒细胞重度升高，反复多系统损害：以心脏，肺部、及胃肠道为主，皮肤肾脏轻度受累。MPO-ANCA阳性。因此考虑临床可以诊断为EGPA。基于心脏受累严重并反复出现，文献报道心脏受累占50% EGPA死因，预后差，加以腹胀纳差严重，故后期调整激素剂量并加用硫唑嘌呤后患者呼吸困难胃纳差等症状，肺部影像学以及嗜酸细胞计数均明显改善。遗憾的一点：此患者因心功能差及家属的意愿，未能进行EBUS纵膈淋巴结穿刺缺乏病理证据。另外，对此患者的诊断体会：任何合并心脏，肺部渗出，消化道以及神经系统症状的哮喘患者，有嗜酸粒细胞增高者均需除外 EGPA。
？
问题：既往多认为，EGPA以喘息发病 ，95%有哮喘病史，反复发作鼻炎/鼻息肉（70% to 80%）是 EGPA 的典型初始症状。此患者诊断缺乏病理证据，无明确的哮喘，鼻炎和副鼻窦炎史，能否诊断EGPA？
EGPA诊断，分类的新认识
2018年Chapel Hill 会议再次对EGPA临床病理等方面进行讨论再认识，内容发表在美国过敏临床免疫学杂志。强调EGPA呈现多系统损害的特点，临床表现具有异质性。疾病发展有三个相继的顺序阶段。分别为过敏，嗜酸细胞增多和血管炎阶段。过敏阶段主要以哮喘，过敏性鼻炎和鼻窦炎为前驱表现；嗜酸细胞浸润阶段主要表现为外周嗜酸细胞增多和嗜酸粒细胞的组织浸润；后期血管炎阶段：表现为外周神经炎，紫癜，坏死性肉芽肿性血管炎。但必须强调，并非所有EGPA患者都经历典型的上述三个顺序阶段。
1984年对EGFPA的诊断标准包括：哮喘；外周血嗜酸细胞绝对计数>1.5×10^9/L以及侵犯两个或以上脏器的血管炎证据。 强调3条标准必须满足。
1990年美国风湿病协会提出的诊断标准为：哮喘；外周血嗜酸细胞绝对计数>10%的白细胞总数；肺部游走性浸润病灶；外周神经炎；副鼻窦炎；血管外嗜酸粒细胞浸润。上述6条标准必须满足4条。
2012年Chapel Hill会议修订标准为：丰富的嗜酸粒细胞和坏死性肉芽肿性血管炎，常侵犯呼吸道，与哮喘和嗜酸粒细胞相关，坏死性肉芽肿性血管炎主要侵犯中小血管，ANCA阳性。2012 年Chapel Hill 会议将Churg- Strauss 综合征（CSS）或变应性肉芽肿性血管炎（allergic granulomatosis and angiitis， AGA）更名为嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），更加强化了嗜酸粒细胞浸润和肉芽肿性血管炎的特点，淡化了变应性特征。
苏凡等对43例EGPA患者分析后发现：只有37%的患者有哮喘和肺部哮鸣音，72.9%的患者存在变应性症状。
2009年法国血管炎研究协会（French Vasculitis Study Group，FVsG）制定的修订版五因素评分（five factor score，FFS）可有效评估EGPA的5年生存率：（1）年龄大于65岁；（2）心脏受累；（3）胃肠道受累； （4）肾功能不全（血肌酐>150l／L）；（5）缺乏耳、鼻及咽部的症状。
此每一项为1分，分值越高，预后越差，≥2分者5年死亡率为21％。这项评分隐含重症患者中可能缺乏耳、鼻及咽部的症状，这非EGPA诊断的必须项。
治疗进展
激素是其基石治疗。在这个患者治疗中深刻体会。
1）单纯激素治疗：主要适应于局限性EGPA或者预后好的患者。用法：强的松：1 mg/kg/d（最大60～80 mg/d）2～4 周；对于临床表现严重的患者：甲强龙 7.5-15 mg/kg/d，1～3 d。强的松逐渐减量至5～10 mg，维持至少 6月。
2）需要长期激素维持或者对非严重者而易复发者，推荐加入中等效力的免疫抑制剂如，氨甲喋呤，列夫米定，麦考酚脂，和硫唑嘌呤等作为治疗选择。
3）对有重要脏器累计有生命危险的患者，除激素外，加用环磷酰胺500～750 mg/㎡ ，每两周 2～3次，后续每月一次。
4）血浆置换可以作为辅助治疗，使肾脏恢复加快。
5）Mepolizumab作为抗IL-5单克隆抗体，FDA已批准治疗EGPA。在一项多中心，双盲和安慰剂对照，包括有复发和难治的EGPA患者的研究结果显示有比例很高病人的缓解，同时使用激素剂量减少。
李强主任总结与点评
EGPA是一个少见病，存在异质性。对其分类和诊断仍然有一些问题在讨论中。如：对EGPA的定义和分类标准至今存在不一致；有提出按照ANCA状态将EGPA分为两个亚型；没有血管炎或者缺乏ANCA阳性是否能对EGPA做出诊断仍然存在争议。总之，通过活检取得组织病理证实血管炎或者组织嗜酸粒细胞浸润是为EGPA最肯定诊断的手段，尤其是对临床不典型以及重症的患者应积极取得病理证据，以此帮助我们更深刻的理解此病，理解疾病进展过程中嗜酸粒细胞增多和血管炎之间的关系等问题。
参考文献：
[1] Eveline Y. et al， EGPA： Clinical Pathology Conference and Review， Grand Rounds Review， University of North Carolina at Chapel Hill， NC， Allergy Clin Immunol Pract. 2018，9：1496-1504.
[2] Erika P et al， Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis： Newer Therapies. Current Rheumatology， Reports. 2018， 20： 1-8.
[3] 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识，中华结核和呼吸杂志， 2018，7：514-519.
[4] 嗜酸粒细胞增多症诊断及治疗专家共识，中华血液学杂志，2017，7： 561-565.
[5] EGPA， Consensus Task Force recommendations for evaluation and management， European Journal of Internal Medicine， 2015， 48： 1429-1441.
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