ESMO：肺癌脑转移的预测提供新的探索途径
2019-10-03 范云、徐艳珺 肿瘤资讯
肺癌脑转移一直是临床诊疗的难点，通过有效的方法对脑转移风险进行有效的识别与预测显得尤为重要。在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授牵头进行的一项DNA甲基化状态用于预测肺癌脑转移的研究(摘要编号：479O)进入了大会口头报告交流，来自范云教授团队的徐艳珺教授在ESMO年会现场报告该研究结果。
肺癌脑转移一直是临床诊疗的难点，通过有效的方法对脑转移风险进行有效的识别与预测显得尤为重要。在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授牵头进行的一项DNA甲基化状态用于预测肺癌脑转移的研究(摘要编号：479O)进入了大会口头报告交流，来自范云教授团队的徐艳珺教授在ESMO年会现场报告该研究结果。
脑转移是肺癌常见的、备受关注的远处转移部位，约10~15%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初诊时便伴随脑转移，同时约30~50%的患者在治疗过程中或病程中会出现脑转移。肺癌脑转移是临床诊疗难点，但目前尚未有通过前瞻性研究验证的生物标记物可以对脑转移风险进行有效的识别与预测。为此范云教授团队开展了一项研究，旨在同时探索基因变异及DNA甲基化在识别肺癌脑转移高危患者方面的作用。
研究方法
研究共入组了60例晚期肺癌患者，前瞻性地收集了18例伴有脑实质转移（BM；A组）；11例伴有脑膜转移（LM；B组）的患者；回顾性地收集了31例在整个疾病过程中未出现中枢神经系统转移的肺癌患者（no CNS转移；C组），并获取该组患者的肺原发肿瘤组织样本作为对照。
研究结果
通过基因检测发现：A组和B组的原发灶及转移灶样本在驱动基因及TP53的检出上均有高度的一致性；脑转移病灶中发现了更多新的基因拷贝数变异(CNV)；同时，对3组人群肺原发灶样本的基因变异状态进行比较，发现除了KEAP1基因变异在A组富集之外，其他基因变异在A组、B组及C组中的检出率相当。提示通过基因变异的检测似乎无法找出更容易发生CNS转移的肺癌人群。
通过甲基化检测则发现，3组之间肺原发灶样本的甲基化状态存在明显差异：A组与C组相比，共发现56个存在差异的甲基化区域（blocks）；而B组与C组相比，发现存在323个存在差异的甲基化区域。将两个比较结果取交集，最终获得了16个blocks，其中15个blocks在A组和B组（相比C组）具有一致的甲基化变异状态。1569835065880001.png最终通过ROC分析15个blocks以区分发生CNS转移及不发生CNS转移的人群，获得了高达0.941的AUC（area under curve）。通过多因素模型方法，筛选出了6个独立影响的blocks，使用这6个blocks尝试区分A/B/C组，获得了高达0.914的AUC。
本研究进行的背景及目的
整个研究从想法的产生、研究的设计及结果的分析都是在范云教授的指导下完成的。范云教授团队一直致力于肺癌脑转移机制、预防、治疗等方面的研究，积累了丰富的经验。我们之所以如此关注脑转移人群，是因为肺癌患者中脑转移的发生较为常见，约10～15%的患者在初诊时并伴有脑转移，30%～50%的患者在治疗过程中或治疗结束后会发生脑转移。肺癌脑转移发生率随着患者生存期的延长愈来愈高，因此，肺癌脑转移人群相对庞大，同时治疗手段非常有限，一旦发生脑转移，患者预后极差。
脑转移患者的局部治疗手段有限，随着TKI类药物的出现，患者的生存率得到了提高，但随着患者生存期的延长，脑转移的1年、2年以及3年的发生率也越来越高。因此，努力探索脑转移的可能发病机制，并从中寻找到可能的预测靶点，进一步为未来寻找可能的预防和治疗策略也是十分重要的课题。
脑转移的治疗是世界性难题，范云教授团队一直致力于开展肺癌脑转移、脑膜转移的相关研究，既往的一些基础研究结果也在《临床癌症研究》（Clinical cancer research）杂志上发表。先前的研究结果提示脑转移有特异性的基因突变图谱，但由于样本量偏少，并有发现有效的预测靶点，因此范云教授希望另辟蹊径，可以同时从基因突变和DNA甲基化两个方面去寻找可能的生物标志物来将脑转移发生风险高的患者区分出来。
表观遗传学的改变在肿瘤转移中发挥着一定的作用，范云教授研究团队此次从表观遗传学的角度为肺癌脑转移的机制研究推陈出新，在DNA甲基化的层面上发现了一些新的生物标记物，我们发现部分DNA甲基化的异常能够将发生脑转移和不发生脑转移的患者区分开来。因此，该研究达到了预期的研究目的，未来可能可以从DNA甲基化的层面来预测脑转移复发风险，当然还需要更大样本的验证。
本研究在设计上的独特之处
研究的想法确立后，我们开始进行临床样本的搜集，然而其中过程曲折，脑转移患者的样本收集非常困难。临床中部分患者初诊时可能因为脑转移瘤的症状在脑外科就诊，并未发现肺癌原发病灶。于是研究团队通过脑外科对进行过脑转移手术并且有相应原发病灶样本的患者进行筛选，同时收集脑转移瘤、脑脊液及原发灶组织的标本进行研究。
本研究的一大亮点是范云教授进行患者分组时，设立了第三个组（C组），纳入从发病到因疾病进展而死亡都未发生过中枢神经系统转移的晚期肺癌患者。通过收集这部分患者肺部原发病灶的标本，将其与发生脑转移患者的原发病灶进行对照，以期从源头上找到两组患者脑转移发生差异的内在机制。
研究发现脑转移样本中的基因拷贝数变异(CNV)比肺原发病灶样本更多，其中的原因？
在研究中观察到脑转移标本中基因拷贝数变异(CNV)更多，这是我们发现的一个有趣的现象，但其中原因尚不明确。既往有研究发现，基因拷贝数的变化可能与基因克隆进化相关，若要对这一现象进行解释，还需要更进一步的研究方能解答。
后续进一步的探索
本研究开展的初衷是希望最终能够为肺癌脑转移患者带来临床获益，然而从基础研究到临床转化尚需很长的一段时间。我们后续计划在当前的研究基础下，从已经找寻到的DNA甲基化区域（blocks）中，进一步筛选以缩小范围，在DNA转录水平、基因功能水平进行研究，以期寻找到具有明确功能的靶点，进一步寻找到针对靶点的化合物，从而转化成临床获益。
基于目前的研究基础，范云教授关于脑转移的研究在今年已经得到了国家自然科学基金面上项目的资助。通过持续多年的研究，范云教授研究团队在肺癌脑转移的机制研究、防控及治疗策略上已经有了非常坚实的基础，期待后续得到更多对临床有意义的数据，能够服务于患者。
范云，教授、主任医师、博士生导师，浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任，中国临床肿瘤学会理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专家委员会副主任委员，浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员，浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员 ，浙江省抗癌协会抗癌药物及药理专业委员会副主任委员，浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员，浙江省医学会肿瘤学分会常委。
徐艳珺，博士、副主任医师，中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员，中国抗癌协会第二届肿瘤药物临床研究专委会委员，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员，浙江省抗癌协会第七届抗癌药物专委会委员，浙江省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员，浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会青年委员，浙江省医学会肿瘤学分会第六届委员会青年委员，浙江省医学会肿瘤学分会精准医学学组秘书。
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