Kidney Int :美国发现糖尿病肾衰竭的代谢线索

大约33%的2型糖尿病患者遭受着肾脏损害的折磨，并逐步进展到末期肾病（ESRD ），到那时，他们就需要接受透析或肾移植的治疗。科学家们一直认为，这种肾病是由肾脏中的血管，即肾小球，遭受的损害导致的——血管遭受破坏后，蛋白质白蛋白进入到尿中。目前针对产生的“蛋白尿”的治疗方法并不能防止肾功能衰竭。

然而，由乔斯林糖尿病中心的研究人员开展了一项新研究。他们对那些患上末期肾病的病人及那些还没有到达这一阶段的病人的代谢指纹进行了比较。

发表于《国际肾脏》期刊的这项研究十分独特：该研究对那些还很健康或者还在肾病早期阶段的病患的代谢情况进行了探索，并分析了具有相当广度的代谢因素，文章的主要作者、医学及哲学博士Monika Niewczas说。 Niewczas博士是哈佛医学院的医学讲师，同时在乔斯林糖尿病中心的遗传学和流行病学科主任、文章的资深作者、医学及哲学博士Andrzej Krolewski的实验室担任研究助理。

这篇分析文章基于一项乔斯林的肾脏研究。该研究在8-12年的随访中从那些患上末期肾病的病患中选取了40名患者，另从那些没有患上末期肾病且仍健在的病患中挑选了另外40例。乔斯林的研究人员利用全球质谱仪从患者的血浆样本中寻找约2,400代谢物（代谢过程中产生的分子）的浓度。

在这些结果中，科学家们发现，那些即将患上末期肾病的患者中的16个“尿毒症溶质”分子浓度比那些不会患上末期肾病的患者要高得多。

已知在肾衰竭状态下，血浆中的尿毒症溶质便会大量聚集。Niewczas博士强调，在进行样本采集的时候，大部分研究对象的肾功能是正常的，表明这些分子要么标示了疾病的早期阶段，要么实际上是其成因之一。对肾脏的肾小管上皮细胞的伤害是这些代谢物可能导致肾功能衰竭的一个潜在的作用机制。“增高的尿毒症溶质中有很多是由肾小管处理的，并且是由那些细胞积极分泌出的。”Niewczas说。这些代谢物的高浓度存在可能是肾小管损伤的一个标志，它们也可能是造成这种伤害的因素。

此外，研究人员发现了较高浓度的肌醇——涉及胰岛素信号传导和其他许多生物过程的一种代谢物——与末期肾病发展之间具有很强的相关性。

“代谢组学是一个令人兴奋的新领域，而这个探索性的研究包含了各种非常令人兴奋的发现。”Niewczas说，“到现在为止，研究人员一般都专注于自己的、仅有单一代谢物的尿毒症溶质的研究。但在这里，我们用了一个很活跃的高通量平台，它筛选了数千个代谢物。”

“新陈代谢的改变一般来说是糖尿病的关键。像这样的研究可能有巨大的潜力来揭开新的途径，而这些途径可以引导开发新的药物和新的诊断测试方法。”她补充道。

Królewski实验室先前的研究成果可能已经逐渐进入到了临床诊断使用中。2012年，研究人员发现，1型和2型糖尿病患者的血液中若存在高浓度的蛋白质TNFR1和TNFR2，则可以提前10年准确地预测其存在肾脏功能丧失的风险。Niewczas说，这一研究成果已授权给了一家公司进行开发诊断测试的方法，在不久的将来还将进行临床试验。

除了Niewczas和Królewski，乔斯林的研究员Jan Skupien、Adam Smiles、William Walker及 James Warram均对代谢组学研究做出了重大贡献。乔斯林以外的重要参与学者包括密歇根大学的Subramaniam Pennathur、斯坦福医学院的Timothy Meyer、波士顿儿童医院及哈佛医学院（HMS）的Gerard Berry，以及布里格姆与妇女医院及哈佛医学院（HMS）的Joseph Bonventre。这项研究由美国国立卫生研究院赞助。

关于乔斯林糖尿病中心

乔斯林糖尿病中心的总部设在马萨诸塞州波士顿市，它承担糖尿病的研究、临床医疗、教育，以及全球范围内的健康和保健项目。乔斯林致力于确保糖尿病患者长寿、健康地生活，并推动预防和治疗糖尿病的真正进展。乔斯林是一个独立的非盈利性机构，隶属于哈佛医学院，其在推动糖尿病预防、科研、教育和保健各方面的创新解决方案的努力在世界范围内广受赞誉。

我们的使命是预防、治疗和治愈糖尿病。我们的愿景是创造一个没有糖尿病及并发症的世界。欲了解更多信息，请访问http://www.joslin.org。

关于乔斯林研究

与世界其他单一研究机构相比，乔斯林研究的糖尿病研究工作是最全面且最具有成效性的。乔斯林拥有30多位教员级的调查员，乔斯林的研究人员因此得以专注于探知1型和2型糖尿病及相关并发症发展过程背后的生物学、生物化学和遗传学过程。

乔斯林研究具有高度的创新性和想象力，它采用遗传学、基因组学和蛋白质组学方面的最新工具来识别可能在糖尿病及其并发症的发展过程中起到一定的作用的异常活动。乔斯林诊所的病人及其他患有糖尿病的病患有参加乔斯林临床试验的选择，以助将基础研究转化成治疗的创新解决方案。

原文下载

Niewczas MA, Sirich TL, Mathew AV, Skupien J, Mohney RP, Warram JH, Smiles A, Huang X, Walker W, Byun J, Karoly ED, Kensicki EM, Berry GT, Bonventre JV, Pennathur S, Meyer TW, Krolewski AS.Uremic solutes and risk of end-stage renal disease in type 2 diabetes: metabolomic study.Kidney Int. 2014 Jan 15.