浦侃裔最新AM： 可抑制外泌体的聚合声敏剂用于肿瘤特异性声动力学免疫疗法

基于电磁能和免疫疗法的联合癌症免疫疗法已显示出有效的抗癌功效。然而，作为介导肿瘤转移和免疫抑制的因素，肿瘤外泌体受电磁能量刺激下治疗的影响仍不清楚。

在本研究中，南洋理工大学浦侃裔教授等人发现，声动力学疗法（SDT）可通过诱导凋亡外泌体和松动肿瘤细胞外基质，增加血清外泌体水平从而促进肺转移的发生。基于这一发现，研究进一步合成了一种抑制外泌体的聚合物声敏剂（EIPS），可以响应肿瘤生物标志物来选择性抑制肿瘤外泌体的产生。因此，EIPS通过SDT和肿瘤外泌体抑制的协同作用引发强大的抗肿瘤作用，完全预防肺转移并建立长期免疫记忆效应。作者认为，这项研究首次表明了将SDT与肿瘤特异性外泌体抑制相结合可以在没有典型免疫激动剂帮助的情况下引发有效的免疫应答。相关工作以“Exosome-Inhibiting Polymeric Sonosensitizer for Tumor-Specific Sonodynamic Immunotherapy”为题发表在Advanced Materials。

【文章要点】

有研究已经显示，SDT除了具有杀死肿瘤的能力外，还可以通过放松细胞外基质（ECM）来打开肿瘤生物屏障，从而增加纳米药物的浸润。然而，肿瘤ECM的疏松是一把双刃剑。在增加纳米药物渗透的同时，肿瘤区域的免疫抑制因子也可能扩散到全身。其中，引起全身免疫抑制的一种有效途径就是肿瘤衍生的外泌体。作为细胞间通讯的信使，外泌体可以携带各种生物活性分子，包括RNA，DNA和功能蛋白。肿瘤细胞释放的外泌体可以迁移到特定器官，如肺，产生转移前的生态位，促进癌细胞侵袭。此外，肿瘤来源的外泌体还会表达高水平的PD-L1，能够降低循环T细胞活性或中和免疫检查点抗体的治疗益处。在此，EIPS由能够诱导SDT的半导体聚合物骨架和与肿瘤特异性酶响应性外泌体抑制剂前药缀合的聚（乙二醇）层组成（图1）。其中，DPTIP是一种有效的中性鞘磷脂酶-2（nSMase2）抑制剂，它控制着外泌体产生的关键过程。

图1 EIPS

被肿瘤组织蛋白酶B（CatB）切割后，EIPS释放活性外泌体抑制剂，防止肿瘤外泌体介导的免疫抑制和肺转移。EIPS能够自组装成纳米颗粒，以便于体内注射。如图2所示，不含外来体抑制剂的对照聚合物声敏剂（CPS）可以在超声照射下触发肿瘤ICD。遗憾的是，这个过程也会促进凋亡外泌体的产生，并使肿瘤细胞外基质（ECM）松动，导致更多的肿瘤外泌体释放到血液中。考虑到外泌体的促转移和免疫抑制功能，这种单一的SDT只能引起有限的抗肿瘤免疫反应，并且不能抑制肺转移。相反，EIPS可以响应肿瘤细胞中高表达的CatB释放DPTIP，选择性阻断肿瘤外泌体的产生。值得注意的是，尽管外来体抑制剂不是典型的免疫激动剂，但SDT和外来体抑制剂的联合治疗可以显着增强原发性肿瘤的免疫应答并抑制远处肿瘤的生长。更重要的是，这种联合声-免疫疗法可以预防肺转移的发生并建立强大的免疫记忆效应。

图2 抗肿瘤治疗示意图

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202400762