盘点：12月Lancet杂志亮点研究汇总
2016-12-11 MedSci MedSci原创
Lancet作为医学四大期刊之一，其刊登的研究自然很有重量，小编整理了10月份大家普遍关注的一些医学息息相关的且十分重要的重要研究，与大家分享，希望可以从中学习一些知识。【1】Lancet：肌球蛋白激活剂可增加心衰患者心脏收缩力近日，顶级医学杂志Lancet上发表了一篇文章，研究人员评估了对心肌肌球蛋白激活剂-omecamtiv mecarbil的药代动力学和对心脏功能以及结构的影响。&nbs
Lancet作为医学四大期刊之一，其刊登的研究自然很有重量，小编整理了10月份大家普遍关注的一些医学息息相关的且十分重要的重要研究，与大家分享，希望可以从中学习一些知识。
【1】Lancet：肌球蛋白激活剂可增加心衰患者心脏收缩力
近日，顶级医学杂志Lancet上发表了一篇文章，研究人员评估了对心肌肌球蛋白激活剂-omecamtiv mecarbil的药代动力学和对心脏功能以及结构的影响。
从2014年3月17日到2015年3月5日期间，研究人员招募了150例患者进入omecamtiv mecarbil固定剂量组和149例患者进入药代动力学滴定组和安慰剂组。服药后12周血浆中omecamtiv mecarbil平均最大浓度在固定剂量组为200（SD为71）ng/mL 和药代动力学滴定组为318（129）ng/mL。在第20周，药代动力学滴定组比安慰剂组，各指标的最小二乘均值差异如下所示：收缩期射血时间为25ms（95%可信区间为18–32，P＜0.0001）、每搏量为3.6mL（0.5–6.7，P=0.0217）、左心室收缩末期直径为-1.8mm（-2.9至−0.6，P=0.0027）、左心室舒张末期直径为-1.3mm（-2.3至0.3，P=0.00128）、心率为-3.0次/分（−5.1至−0.8，P=0.0070）和血浆中N末端B型钠尿肽前体的浓度为−970 pg/mL（−1672至−268，P=0.0069）。不良临床事件的发生频率在各组间没有显著差异。
由此可见，通过药代动力学指导的omecamtiv mecarbil剂量能够达到改善心脏功能和减少心室直径的血浆浓度。（文章详见--Lancet：肌球蛋白激活剂可增加心衰患者心脏收缩力）
【2】Lancet：治疗幻肢痛有更好的办法了！
近日，顶级医学杂志Lancet上发表了一篇文章，研究人员假设，将参与运动执行的中枢和外周环路重新接合可以通过竞争可塑性和皮质重组逆转减少幻肢痛。
在2014年9月15日至2015年4月10日期间，14例慢性难治性幻肢痛患者，因常规治疗失败而被招募。在12个疗程治疗后，患者幻肢痛的所有指标均出现统计学和临床上的显着改善。从治疗前到最后治疗疗程结束幻肢痛在加权疼痛分布方面下降了47%（SD为39%；绝对平均变化为1.0 [0.8]；P=0.001），在数字评定量表方面下降了32%（SD为38%；绝对平均变化为1.6 [1.8]；P=0.007），和在疼痛分级指数方面下降了51%（SD为33%；绝对平均变化为9.6 [8.1]；P=0.0001）。在日常生活和睡眠中，幻肢痛入侵的数字等级评分分别降低了43%（SD为37%；绝对平均变化为2.4；[2.3]；P=0.004）和61%（SD为39%；绝对平均变化为2.3[1.8]；P=0.001）。四个进行药物治疗的患者，其中有两个患者药物摄入量减少了81%（绝对减少为1300mg，加巴喷丁）和33%（绝对减少为75mg，普瑞巴林）。这些改善可以一直持续到最后一次治疗后的6个月。
该研究结果表明，对患肢进行运动执行作为一种治疗幻肢痛的方法具有潜在的价值。通过机器学习、增强和虚拟现实、游戏来辅助促进患肢进行运动执行是一种无创的、非药物和参与性治疗方式，并且到目前为止没有确定的副作用。（文章详见--Lancet：治疗幻肢痛有更好的办法了！）
【3】Lancet:：索拉非尼治疗的肝癌患者疾病进展后用瑞戈非尼治疗有效吗？
近日，顶级杂志Lancet上发表了一篇文章，旨在评估索拉非尼治疗的HCC患者疾病进展时运用瑞戈非尼治疗的安全性和有效性。
在2013年5月14日至2015年12月31日之间，共筛选了843例患者，其中573例患者纳入研究，并随机分组（379例接受瑞戈非尼治疗，194例接受安慰剂治疗；疗效分析人群），其中567例患者接受治疗（374例接受瑞戈非尼治疗，193例接受安慰剂治疗；安全性分析人群）。瑞戈非尼提高总生存率的危险比为0.63（95%可信区间为0.50-0.79；单侧P＜0.0001）；瑞戈非尼治疗组的中位生存期为10.6个月（95%可信区间为9.1-12.1），而安慰剂组为7.8个月（95%可信区间为6.3-8.8）。在374例接受瑞戈非尼治疗的患者均报告出现了不良事件（100%），而193例接受安慰剂治疗的患者中有179例（93%）患者报告出现了不良事件。
最常见的临床相关3级或4级治疗突发事件包括高血压（在瑞戈非尼治疗组有57例[15%]，安慰剂组有9例[5%]）、手-足部皮肤反应（在瑞戈非尼治疗组有47例[13%]，安慰剂组有1例[1%]）、疲劳（在瑞戈非尼治疗组有34例[9%]，安慰剂组有9例[5%]），腹泻（在瑞戈非尼治疗组有12例[3%]，安慰剂组无一例）。研究过程中共有88人死亡（5级不良事件）（在瑞戈非尼治疗组有50例[13%]，安慰剂组有38例[20%]），其中在瑞戈非尼治疗组有7例（2%）和安慰剂组有2例（1%）被调查者认为与研究药物瑞戈非尼有关，在安慰剂组中，包括2例（1%）肝功能衰竭患者。
由此可见，瑞戈非尼对于索拉非尼治疗并且疾病进展的HCC患者是唯一能够提供生存获益的全身治疗药物。下一步研究应探讨对于那些不能耐受索拉非尼和瑞戈非尼序列治疗或治疗失败的患者将瑞戈非尼与其它全身性治疗药物和第三线治疗药物相结合。（文章详见--Lancet:：索拉非尼治疗的肝癌患者疾病进展后用瑞戈非尼治疗有效吗？）
【4】Lancet：Nusinersen-治疗小儿肌萎缩的新曙光
Nusinersen是2′-O-甲氧基硫代磷酸修饰的反义药物被开发用于治疗脊髓性肌萎缩。Nusinersen是专门设计来改变SMN2 mRNA前体的剪接，从而增加功能性存活的运动神经元（SMN）蛋白的数量，这一蛋白在脊髓性肌萎缩患者中缺乏。
这项公开分组剂量递增的2期临床研究评估了在婴儿型脊髓性肌萎缩症患者采用鞘内注射多剂量（6mg和12mg剂量当量）的Nusinersen治疗的安全性和耐受性、药代动力学和临床疗效。有资格参与的条件为不论性别年龄在3周到7个月之间出现脊髓性肌萎缩症症状，并且在3周到6个月之间这些患者有SMN1基因纯合性缺失或突变。
该研究在2013年5月3日至2014年7月9日期间共纳入了20名受试者，并在2016年1月26日进行了中期分析评估。所有参与者都经历了不良事件，在16名参与者中报告了77个严重的不良事件，研究调查者认为所有的不良事件与研究药物不相关或不太可能相关。在12mg剂量组可以观察到，相比于基线水平，运动指标成果增加（P＜0.0001），CHOP-INTEND运动功能评分改善（P=0.0013），并且尺神经（P=0.0103）和腓总神经（P＜0.0001）复合肌肉动作电位幅度增大。
中位死亡和永久性通气年龄未达标，并且Kaplan Meier存活曲线偏离公布的系列病例自然史（P=0.0014）。从服用Nusinersen的患者尸检组织分析表明，运动神经元吸收的药物遍布脊髓、脑干和大脑其他区域的神经元和其他类型的细胞，在服用治疗浓度，可增加脊髓SMN2基因外显子7包裹体和SMN蛋白浓度。
由此可见，Nusinersen多剂量鞘内给药具有可接受的安全性和耐受性，药理学效应符合其预期的作用机制，支持其临床疗效。这些结果表明可以针对用Nusinersen治疗小儿脊髓性肌萎缩，开始设计一个持续的、安慰剂对照的3期临床研究了。（文章详见--Lancet：Nusinersen-治疗小儿肌萎缩的新曙光）
【5】Lancet：烹饪和肺炎有啥关系?
近日，顶级医学杂志Lancet上发表了一篇文章，研究人员假设，用清洁生物燃料替代明火炉灶将会降低儿童肺炎的发病率。
研究人员进行了一项社区开放整群随机对照试验，来比较清洁生物燃料炉灶干预与继续使用明火炉灶对生活在马拉维两个地区Chikhwawa和Karonga的农村儿童肺炎的影响。使用计算机生成的随机数表与根据位置、到健康中心的距离、群体大小分层，将群体随机分配到干预组和对照组。在群体内，家里有4.5岁儿童的家庭有资格参加，发放给干预组家庭两个生物燃料的炉灶和一个太阳能电池板。主要结局为5岁以下的儿童发生WHO儿童疾病综合管理（IMCI）定义的肺炎情况。治疗意向性治疗用于进行疗效和安全性分析。
研究者在2013年12月9日至2016年2月28日期间招募了来自150个群体8626户家庭的750名儿童。来自于8470户家庭的10,543名儿童为意向治疗分析提供了15,991名儿童/年的随访数据。干预组的IMCI肺炎发生率为每100名儿童15.76人/年（95%可信区间为14.89-16.63），对照组为100名儿童15.58人/年（95%可信区间为14.72-16.45），干预组比对照组发病率比值（IRR）为1.01（95%可信区间为0.91-1.13；P=0.80）。19名儿童出现了烹饪相关的严重不良事件（烧伤）；干预组9名和对照组10名（1名死亡）（IRR为0.91[95%可信区间为0.37-2.23]；P=0.83）。
由此可见，我们没有发现任何证据表明干预包括清洁生物燃料炉灶能够减少了马拉维农村儿童肺炎的风险，但是有效的策略以减少家庭空气污染的不利健康影响是必要的。（文章详见--Lancet：烹饪和肺炎有啥关系?）
【6】Lancet：Atezolizumab可作为晚期尿路上皮癌顺铂的替代治疗
这项研究评估了Atezolizumab（抗程序性死亡受体配体1[PD-L1]）对不宜用顺铂治疗的转移性尿路上皮癌患者的治疗疗效。
在这个单队列、多中心的2期研究中，在北美洲和欧洲七个国家的47个教学医疗中心和社区肿瘤学实践中心进行，研究人员招募了以前未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，并且这些患者不宜用顺铂治疗。患者给予1200（mg）Atezolizumab静脉滴注，每21天一次，直至疾病进展。主要终点为根据实体瘤疗效评价标准1.1版（主要综述）独立证实的客观缓解率，并对根据PD-L1表达预先设定的亚组的及所有患者进行评估。接受一个或多个剂量Atezolizumab的所有参与者被纳入主要和安全性分析。这项研究在ClinicalTrials.gov进行了登记，编号为NCT02108652。
在2014年6月9日至2015年3月30日之间，研究人员纳入了123例患者，其中119接受一个或多个剂量Atezolizumab治疗。在17.2个月的中位数随访时间，客观反应率为23%（95%可信区间为16至31%），完全缓解率为9%（n=11），有反应的27个中的19个正在进行随访，未达到中位数反应时间的反应发生在所有PD-L1和不良预后因素组。中位无进展生存期为2.7个月（2.1至4.2），中位总生存期为15.9个月（10.4至未估计）。肿瘤突变负荷与应答相关，超过10%的患者治疗相关的不良事件，主要为疲劳（36例[30%]患者）、腹泻（14例[12%]患者）和瘙痒（13例[11%]患者），1例发生治疗相关的死亡（败血症），9例（8%）患者因不良事件而导致治疗停药，14例（12%）患者出现免疫介导的事件。
由此可见，Atezolizumab显示出令人鼓舞的持久应答率、生存期和耐受性，支持其在未经治疗的转移性尿路上皮癌患者的治疗应用。（文章详见--Lancet：Atezolizumab可作为晚期尿路上皮癌顺铂的替代治疗）
【7】Lancet：全球房颤患者诊疗大比拼：中国卒中发生率竟与非洲比肩，原来是这两件事儿未做好
Lancet杂志近期公布了RELY房颤注册研究全球47个国家的急诊房颤注册结果。该研究共登记约1.5例房颤患者，并随访了1年，其中4%的患者发生了卒中。
中国房颤患者1年卒中发生率7%，仅次于非洲（8%）。印度最低（1%），北美3%。 中国有服用抗凝药物指证的房颤患者中，有70%未应用抗凝药物。在47个国家中最差。但作者也表示，除抗凝药物应用不足之外，中国和非洲的卒中发生率高，也与高血压控制不佳有关系。中国有34%的患者高血压未控制。 中国房颤患者在1年时，有14%死亡，有17%因心衰住院，有1%发生其他部位的栓塞。 心衰是全球房颤患者最常见的死亡原因，30%的死亡原因是心衰，8%的死因是卒中。
研究还发现，与因房颤就诊的患者相比，因其他疾病就诊但伴有房颤的患者死亡、卒中或因心衰住院的风险增加2倍。但临床试验往往排除了这些患者。 （文章详见--Lancet：全球房颤患者诊疗大比拼：中国卒中发生率竟与非洲比肩，原来是这两件事儿未做好）
【8】Lancet：湿疹婴儿鸡蛋过敏怎么办？
近日，顶级杂志Lancet上发表了一篇文章，研究人员探究早期逐步接触鸡蛋的湿疹婴儿结合最佳的湿疹治疗，在婴儿1岁时能否防止鸡蛋过敏。
在这项随机、双盲、安慰剂对照的试验中，研究人员招募了来自日本两个中心的4-5个月龄的湿疹婴儿。排除标准为37孕周前出生、摄入过鸡蛋或鸡蛋产品、鸡蛋引起的急性过敏反应病史、特殊类型的食物产生的非急性过敏性反应病史和任何严重疾病的并发症。婴儿被（1:1）随机分配来进行早期接触鸡蛋或安慰剂治疗。在鸡蛋组的参与者从6至9月龄每天食用50mg加热的鸡蛋粉，之后每天食用250mg，直到12月龄。研究者积极治疗受试者的湿疹，并保持参与者的湿疹在整个干预期间内没有恶化。对参与者和医生实施盲法使其无法知道分组情况。主要结局指标为在12月龄时通过标准化的方法评估食用鸡蛋过敏婴儿的比例，所有随机分配的参与者均接受干预。这项试验是在大学医院的医疗信息网络的临床试验注册中心进行了注册，编号为UMIN000008673。
从2012年9月18日至2015年2月13日之间，研究者随机分配了147名参与者（73名[50%]到鸡蛋组和74名[50%]到安慰剂组）。本试验是在100名参与者进行计划的中期分析结果的基础上而终止，这表明两组之间差异显著（鸡蛋组47名参与者中有4名[9%]发生鸡蛋过敏 vs. 而安慰剂组47名参与者中有18名[38%]发生鸡蛋过敏；风险比为0.222 [95%可信区间为0.081-0.607]；P=0.0012）。在主要分析人群中，在鸡蛋组60名参与者中有5名（8%）参与者发生鸡蛋过敏，相比于安慰剂组61名参与者23名（38%）参与者发生鸡蛋过敏（风险比为0.221[0.090-0.543]；P=0.0001）。两组之间的唯一有差异的不良事件是住院情况（在鸡蛋组60名参与者中有6名（10%），而安慰剂组每人住院，P=0.022）。在摄入试验粉末后，鸡蛋组9名（15%）参与者发生了19次急性事件，而对照组中11名（18%）参与者发生了14次急性事件。
以逐步的方式接触加热的鸡蛋，联合积极的湿疹治疗是一种安全有效的方法以防止高危婴儿鸡蛋过敏。在这项研究中，研究者开发了一个实用的方法来克服食物过敏引起的第二波过敏性流行病。（文章详见--Lancet：湿疹婴儿鸡蛋过敏怎么办？）
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