Sci Adv ：识别新的“氧化应激传感器” MTK1

细胞通过诱导细胞内信号转导来应对氧化应激，包括信号转导的p38和JNK MAPK（SAPK）途径，但其潜在机制尚不清楚。在这里，作者报告了，MAP三激酶1（MTK1）SAPK激酶激酶（SAPKKK）发挥氧化应激传感器的作用，感知细胞的氧化还原状态并将其转导为SAPK信号传导。继氧化应激后，MTK1被迅速氧化并在进化保守的半胱氨酸残基处逐渐还原。这些偶联的MTK1的氧化还原修饰引发其催化活性。基因敲除实验表明，氧化应激诱导的SAPK信号传导是由两个SAPKKK，MTK1和凋亡信号调节激酶1（ASK1）的协同激活介导的，它们具有不同的时间和剂量反应特征。 MTK1介导的氧化还原感测系统对于延迟和持续的SAPK活性至关重要，并决定细胞命运的决定，包括细胞死亡和白介素6的产生。实验结果描述了一种分子机制，即细胞可以在波动的氧化还原环境下产生最佳的生物反应。

在老龄化社会中，正在进行各种研究以探索活性氧与与衰老相关的疾病（如癌症），慢性炎性疾病和代谢综合症之间的关系。本研究发现了一种新的机制，该机制通过检测人体中的氧化应激来引发细胞反应。 MTK1 SAPKKK被认为是一种新型的人类氧化应激传感器，可感应体内过量的活性氧并将该信息传递给细胞，从而导致细胞死亡和炎性细胞因子的产生。

MTK1 SAPKKK感知细胞的氧化还原状态并将其转导为SAPK信号传导

生命有机体通过氧气呼吸获得生命活动所需的能量。 然而，已知在该过程中在人体中产生活性氧作为副产物。

活性氧的过量产生会导致细胞损伤，并引起各种疾病，例如衰老，癌症，慢性炎症性疾病（类风湿关节炎等），代谢综合征和神经退行性疾病。 因此，认为人体具有用于感测并适当地响应由活性氧的过量产生引起的氧化应激状态的机制。 但是，详细的机制尚不清楚。细胞通过诱导细胞内信号转导来响应氧化应激，包括信号激活的p38和JNK MAPK（SAPK）途径，但其潜在机制尚不清楚。 研究团队报告说，MTK1 SAPKKK充当氧化应激传感器，可感知细胞的氧化还原状态并将其转化为SAPK信号传导。

氧化应激后，MTK1迅速被氧化，随后在进化保守的半胱氨酸残基处逐渐还原。 这些偶联的MTK1的氧化还原修饰引发其催化活性。

基因敲除实验表明，氧化应激诱导的SAPK信号传导是由两个SAPKKKs MTK1和ASK1的协同激活介导的，它们具有不同的时间和剂量响应特征。

他们发现，MTK1介导的氧化还原传感系统对于延迟和持续的SAPK活性至关重要，并决定了细胞命运的决定，包括细胞死亡以及巨噬细胞呼吸爆发期间的IL-6产生。 他们的研究结果描述了一种分子机制，通过该机制，细胞可以在波动的氧化还原环境下产生最佳的生物反应。

应用于癌症，代谢综合征的治疗

东京大学医学科学研究所的竹川教授说：“这项研究揭示了人体氧化应激反应机制的一部分。MTK1分子中的Cys残基对于其功能至关重要。 “氧化应激传感器”不仅在人类中而且在各种各样的脊椎动物中都高度保守，并且在进化上也保守了MTK1介导的氧化应激反应。这强烈暗示了该机制是各种脊椎动物所共有的。”

该研究小组希望该研究的结果将来能够用于开发与活性氧有关的各种疾病的治疗剂，例如癌症，慢性炎症性疾病和代谢综合征。 这些结果是与日本大阪大学微生物疾病研究所的三木弘明教授合作获得的。

原始出处：

Moe Matsushita, Takanori Nakamura, Hisashi Moriizumi, et al.Stress-responsive MTK1 SAPKKK serves as a redox sensor that mediates delayed and sustained activation of SAPKs by oxidative stress.Sci Adv. 2020 Jun 24;6(26):eaay9778. doi: 10.1126/sciadv.aay9778. eCollection 2020 Jun.