深度解读如何跨越血脑屏障来攻克人类疾病
2017-04-25 生物谷 生物谷
血脑屏障（blood–brain barrier），是一种大脑血管（微血管）、细胞以及其它组成大脑组织之间的保护性屏障；其能够为大脑提供一种防御机制来抵御血液中存在的诱发疾病的病原体和毒素等。 19世纪末，当德国研究者Paul Ehrlich将一种染料注射到小鼠血流中时，他发现了血脑屏障，让他非常惊讶的是，除了大脑和脊髓外，这种染料能够进入几乎小鼠机体所有的组织，研究者认为大脑和血液
血脑屏障（blood–brain barrier），是一种大脑血管（微血管）、细胞以及其它组成大脑组织之间的保护性屏障；其能够为大脑提供一种防御机制来抵御血液中存在的诱发疾病的病原体和毒素等。
19世纪末，当德国研究者Paul Ehrlich将一种染料注射到小鼠血流中时，他发现了血脑屏障，让他非常惊讶的是，除了大脑和脊髓外，这种染料能够进入几乎小鼠机体所有的组织，研究者认为大脑和血液之间存在着一种屏障，直到20世纪60年代，研究者们才开始利用显微镜确定了血脑屏障的物理层结构。
近年来很多科学家相继将眼光锁定了血脑屏障，他们开发出了多种能够穿过大脑血脑屏障的新方法来治疗人类疾病，此前，来自美国康奈尔的研究人员就开发出了一种穿透血脑屏障的新方法，这将有助于将药物直接送达患者脑部，有望彻底治疗阿尔茨海默病以及化疗抵抗性癌症等疾病，那么科学家们还开发出了哪些新方法来穿过血脑屏障来对患者疾病进行治疗呢？本文中小编对近年来相关的突破性研究进行了整理，分享给各位！
【1】Science子刊：穿越血脑屏障，肺癌新药进展积极
当肿瘤扩散至中枢神经系统内时，患者的处境就会非常危险。尽管目前已有全脑放疗（WBRT）作为标准疗法，但其疗效有限，且毒性副作用大。另一方面，血脑屏障极大地限制了给药效率，使得通常的药物难以起效。表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者就易遭受肿瘤向中枢神经系统的扩散，发生比例在一半以上，已上市的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物难以对此起到长久而稳定的药效。
最近，阿斯利康（中国）亚洲及新兴市场创新医药研发副总裁张小林博士的团队在Science子刊《Science Translational Medicine》上发表文章，报道了其正在开发一种可穿过血脑屏障的EGFR抑制剂小分子AZD3759，在临床前和1期临床研究中表现出了初步的疗效。
【2】Science子刊：可植入超声装置帮助化疗药物通过血脑屏障到达肿瘤
DOI：10.1126/scitranslmed.aaf6086
最近来自法国的科学家们开发了一种超声装置并且对15名出现复发的成胶质细胞瘤病人进行了实验装置检测，科学家开发这种装置的目的在于突破血脑屏障帮助化疗药物到达脑部。相关研究结果发表在国际学术期刊Science Translational Medicine上。
研究人员解释了这种超声装置的工作原理：将装置植入病人头骨，位于肿瘤区域上面，装置开启之后超声波会引起微泡振动短暂打开血脑屏障，这样就能够帮助化疗药物到达肿瘤部位。每次化疗之前都需要开启超声装置，低强度超声两分钟时间就足以打开血脑屏障持续大约六个小时，这样可以将药物浓度增加五到七倍。
在这项研究中，研究人员使用了化疗药物carboplatin进行检测，每个月对病人进行一次实验性治疗，最多进行六个月，治疗期间进行肿瘤进展情况的检测。
doi：10.1172/JCI76207
来自美国康奈尔的研究人员发现一种穿透血脑屏障的新方法，这将有助于将药物直接送达脑部，更加有效地治疗阿尔茨海默病以及化疗抵抗性癌症等疾病。
血脑屏障是由内皮细胞形成的一层屏障，能够选择性地允许一些脑功能发挥所需要的分子通过，比如氨基酸，氧气，葡萄糖和水分，而其他物质则不容易通过。康奈尔的研究人员报告称，一种叫做Lexiscan的FDA批准药物能够激活血脑屏障细胞表达的腺苷受体，帮助打开屏障，方便药物分子通过血脑屏障到达脑部。
来自康奈尔动物医学学院微生物和免疫学系的副教授Margaret Bynoe这样说道：“现在我们可以在短时间内打开血脑屏障，足以帮助治疗药物穿过这层屏障到达脑部，同时时间也不会太长，不会对脑造成损伤。我们希望未来能够将这项发现用于治疗多种神经紊乱疾病。”Bynoe也是这篇文章的通讯作者，该研究发表在国际学术期刊JCI上。
DOI：10.1172/JCI76207
在最近发表于《Journal of Clinical Investigation》期刊的研究中，康奈尔大学研究人员发现一种穿透血脑屏障（BBB）的新方法，可能很快允许递送药物直接进入大脑以治疗疾病，比如阿尔茨海默氏病和化疗耐药癌症。
血脑屏障是一层内皮细胞，选择性允许大脑功能所需的分子进入（大脑），比如氨基酸、氧气、葡萄糖和水，同时将其他物质排除在外。
康奈尔大学研究人员报告，一种FDA批准上市被称为Lexiscan的药物能够激活腺苷受体（adenosine receptors）。腺苷受体会在血脑屏障细胞中表达。
"我们能够以短暂的时间窗口开启血脑屏障，这个时间窗口足够长到将疗法递送到大脑，但又不会过长以伤害大脑。我们希望这一发现未来可以被用于治疗多种类型的神经系统疾病"该研究资深作者、康奈尔大学兽医学院微生物学和免疫学副教授Margaret Bynoe说道。
doi：10.1038/srep44718
最近，研究者们发明出了一种鼻腔的喷雾剂，这种喷雾剂能够将金纳米颗粒穿越血脑屏障，输送到大脑中。该发明能够有效地克服血脑屏障阻断药物运输的障碍，进而对很多脑部疾病的治疗起到帮助的作用。
血脑屏障的作用是保护大脑免受有害毒素的侵染，但它同时也为治疗性的药物输送制造了困难。对此，来自华盛顿大学圣路易斯分校的研究者们发明了一种鼻腔喷雾剂，并且以蝗虫为对象进行了测试。蝗虫是一种同样具有血脑屏障的物种，因此这一测试结果对于人体水平的治疗具有一定的借鉴意义。
根据检测的结果，研究者们发现这种鼻腔喷雾能够运送药物进入大脑，而且所花费的时间只有30到60分钟。"也许进入大脑最容易的方式就是通过鼻腔了"，研究者之一，Barani Raman说道。
【6】JMC：科学家成功改造抗癌药物结构 增强血脑屏障穿透能力
DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01069
来自美国约翰斯霍普金斯大学的科学家们对一种实验性药物的结构进行了改造，增强了这种药物穿过血脑屏障的能力，该研究以猴子为实验模型。相关研究结果发表在国际学术期刊Journal of Medicinal Chemistry上。
这种叫做DON（6-重氮-5氧代-L- 正亮氨酸）的实验性抗癌药物是从70多年前在秘鲁土壤发现的一种细菌中培养获得，这种药物能够阻断细胞对谷氨酰胺的利用。对不同晚期癌症病人进行的临床试验结果表明DON能够使肿瘤萎缩，但同时会对胃肠道系统造成损伤，科学家们最终认为这种药物对人体毒性太大。
该研究的研究人员想要通过增强DON穿过血脑屏障的能力，限制药物对身体其他部位的毒性从而开发出一种更加安全的药物形式。
【7】Nat Biotechnol：神经科学家开发穿过血脑屏障进行基因治疗的新方法
doi：10.1038/nbt.3440
如何穿过血脑屏障是医学治疗所面临的一个特别的挑战：由细胞紧密排列形成的血脑屏障将脑部与外部环境隔绝开来。虽然血脑屏障能够阻止有害化学物质以及细菌入侵我们的控制中心，但同时大约95%的口服和静脉注射药物也被血脑屏障所阻挡。这就导致医生在进行帕金森等神经退行性疾病的治疗过程中，只能选择直接将药物注射到脑部，而这种侵入性方法需要在颅骨上钻孔才可以实现。
之前一些科学家已经能够借助超声或纳米颗粒的帮助使静脉注射药物通过血脑屏障，但是这些方法都只能靶向一些很小的区域。而在一项最新研究中，神经科学家Viviana Gradinaru和她的同事们利用工程方法获得了一种能够穿过屏障的无害病毒，可以将治疗药物送达脑部。
Gradinaru等人选择病毒作为工具的原因在于病毒本身非常小，并且它们非常善于进入细胞并劫持宿主细胞的DNA。同时它们还具有蛋白质外壳，能够装载药物或者基因治疗工具并进行运输。为了找到能够进入脑部的合适病毒，研究人员对一株腺相关病毒进行了工程改造，获得许多外壳结构存在轻微改变的突变病毒。随后他们将改造后的突变病毒注入小鼠体内，一周之后筛选能够成功进入脑部的突变病毒，其中一种命名为AAV-PHP.B的病毒能够非常可靠地穿过血脑屏障。
【8】Nanomedicine：纳米载体跨越血脑屏障靶向治疗脑癌
doi：10.2217/nnm.15.218
最近，科学家们在探索脑癌治疗手段的路上又有了新的突破。起初他们认为这一发现可能是一个测量错误，但事实证明该结果是真实的，而且将对脑癌的治疗产生巨大的影响。
通过利用纳米载体将化学药物定向运输到大脑中，科学家们能够将脑部的肿瘤细胞大量杀灭。
目前该技术仅仅在小鼠水平得到了验证，但如果能够同样适用于人体的话，将会导致新的治疗脑癌的疗法的产生。
该研究的首席科学家，来自南卡罗林娜医科大学的放射学家Ann-Marie Broome利用该技术靶向治疗成胶质细胞瘤（GBM， 一种目前难以治愈的癌症）。
doi：10.1371/journal.pone.0097655
最近，梅奥诊所研究人员已经在小鼠模型中证明，他们最近开发的合成肽载体，对于脑肿瘤化疗药物和其他神经系统药物，是潜在的递送载体。这一发现刊登在PLoS ONE杂志上。
梅奥诊所神经学家Gobinda Sarkar博士说：研究结果不仅表明利用该递送载体我们可以递送八个不同的分子，同时我们认为这种新的药物递送方法会少一些破坏性或侵入性损伤，因为此递送过程模拟了一个正常的生理过程。研究人员能够在递送药物的同时，不修改任何正常分子。他们说，这一方法将帮助评价治疗脑癌的新潜在药物。
血脑屏障的作用之一是保护大脑免受体内循环的众多有害化学物质的影响，但是它也阻碍药物进入大脑治疗脑肿瘤和其他疾病。很多时候，治疗像脑肿瘤之类疾病的唯一办法是侵入性的，这往往限制了药物的有效性，或导致本已受损的大脑不可逆损伤。
【10】J Natl Cancer Inst.：新技术使乳腺癌药物能够穿透血脑屏障
doi：10.1093/jnci/djt276
有些乳腺癌药物能够穿透血脑屏障，但是这些药物不能有效的治疗转移到脑部的乳腺癌细胞。而另一些更有效的抗癌却不能穿过血脑屏障。近期发表在Journal of the National Cancer Institute上的文章称，科学家采用新方法特异的诱导乳腺癌药物通过血脑屏障到达乳腺癌的脑部感染区。
英国牛津丘吉尔医院放射肿瘤学和生物学研究所的John Connell博士之前的研究表明人促炎症因子TNF(tumor necrosis factor)可以破坏大鼠的血脑屏障结构。Connell博士采用利用该分子的特点将药物通过血脑屏障转移到脑部。
【11】Mol Ther：一种实验性药物可越过肿瘤血脑屏障 靶向杀灭肿瘤细胞
doi：10.1038/mt.2013.114
近日，刊登在国际杂志Molecular Therapy上的一篇研究报告中，来自俄和俄州立大学癌症研究中心的科学家通过研究发现，在早期恶性脑瘤研究中的一种实验性药物，可以绕过血脑肿瘤屏障，杀灭肿瘤细胞并且阻断肿瘤血管组织的生长。
在文中研究者揭示了这种名为SapC-DOPS的制剂如何对肿瘤细胞及血管进行靶向作用，相关研究或为开发新型治疗脑瘤的药物提供思路和希望。多形性胶质母细胞瘤是一种常见的恶心脑瘤，患者的生存中值大约为15个月。
研究者Balveen Kaur教授表示，很少有药物可以越过肿瘤组织的血脑屏障来对肿瘤细胞进行靶向杀灭作用，我们的前期临床试验揭示，SapC-DOPS的确可以抑制新的肿瘤血管组织的形成，这也就表明SapC-DOPS终有一天可以用于治疗多形性胶质母细胞瘤及其它实体瘤。（生物谷Bioon.com）
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