盘点：如何通过构建模型来助力人类疾病研究？

构建模型一直以来都是科学家们用以进行科学研究的关键方法，比如科学家们经常会构建疾病模型、动物模型、利用计算机开发出数学算法模型来用于人类疾病、药物开发等领域的研究，那么近年科学家利用模型进行研究取得了哪些突破性进展呢？本文中小编对此进行了整理，分享给各位！

【1】mBio  eLife：利用小型3D球体模型就能够有效抵御结核病

doi：10.7554/eLife.21283   doi： 10.1128/mBio.02073-16

近日，来自南安普敦大学等机构的研究人员通过研究开发了一种在实验室用于研究人类机体感染的新型3D模型，文章中研究人员利用静电封装技术制造出了一种小型3D球体，其能够在被结核分枝杆菌（TB）感染的人类细胞中产生密切反映患者机体疾病的状况，相关研究刊登于国际杂志mBio和eLife上。

这种新型3D球体能够帮助研究人员深入研究机体感染结核病时所发生的事件，同时研究者也希望基于本文研究结果开发出新型的抗生素疗法和抵御结核病的疫苗。研究者Paul Elkington教授说道，这是结核病研究领域的一项重大研究进展，这种3D球体能够在胶原蛋白基质中被创建以便其看起来和人类肺部非常相似，与此同时也能够产生一种特殊环境来使得治疗患者的特殊抗生素能够有效杀灭引发肺结核的细菌，目前这在其它2D模型系统中还无法实现，这种新系统或将加速研究人员寻找治疗人类结核病新型疗法及开发疫苗的速度。

此外，这种新型3D球体结构还能够将整个实验过程延长至三周，是标准2D模型系统的4倍多，还能够为科学家们提供更多信息来阐明患者机体感染的发生过程以及不同干预措施对患者疾病的效果。

【2】Cell：新型小鼠模型技术或加速HIV疫苗的开发

doi：10.1016/j.cell.2016.07.029

近日，来自波士顿儿童医院等机构的研究者通过研究开发了一种新技术，该技术能够快速产生小鼠模型来供科学家们进行HIV疫苗的检测和开发，诸如这样研究模型或将加速研究者开发AIDS疫苗的进程，而且研究者们希望能够开发出可以产生广泛的中和性抗体来抵御任何突变的HIV毒株，相关研究刊登于国际杂志Cell上。

HIV可以频繁改变其病毒的外壳蛋白，从而有效躲避人类免疫系统的中和作用，当一部分HIV感染者因多年暴露于HIV，机体中产生广谱中和性HIV抗体时，通常就能够促进机体免疫系统对抗体进行修饰来赶上病毒的改变，人类首先会制造出前体抗体，随后这些抗体会通过突变和自然选择来成熟，最终随着时间慢慢变成具有保护性的抗体。

研究者Frederick Alt博士表示，这是一项涉及多个中间抗体的长期过程，该过程对于研究者设计HIV疫苗来保护未感染的个体非常关键。目前仅有一小部分患者能够产生广谱中和性抗体，而且一旦产生抗体，病毒就会整合患者T细胞中的基因组。因此研究人员就提出了这样一个问题，即HIV感染个体机体中的广谱中和性抗体是如何自然产生的？以及我们如何利用该过程来开发特殊有效的疫苗？为了促进这项研究的进行，研究人员想设计一种人源化的具有高度生理学特性的小鼠模型，这样或许就能帮助研究者来快速检测新型的疫苗策略了。

【3】Nat Biotechnol：工程化人类结肠组织模型或助力癌症研究

doi：10.1038/nbt.3586

遗传突变是引发癌症的主要原因，而追踪癌症发病机制中每个基因所扮演的角色或许是抵御疾病发生的重要工具，癌症每年都会引发160多万人死亡。

很多年前，科学家们开发了一种正向遗传学（forward genetics）的方法，即将信息插入到果蝇基因组中来鉴别哪种遗传改变会诱发疾病发生，然而截止到目前为止，在人类器官中进行相同类型的研究似乎是不可能的，但近日来自康奈尔大学及威尔康奈尔医学院的研究人员在Nature Biotechnology杂志上发表了题为“A recellularized human colon model identifies cancer driver genes”的研究论文，文章中，研究者利用了组织工程学的方法对人类组织进行了正向遗传学的筛查。

研究者Samuel B. Eckert教授说道，你并不能在人类组织中很好地进行试验，因此拥有一种人类系统似乎是一种相当强大的技术，该系统将可以帮助我们在受控环境下观察每一种遗传特性的改变。文章中我们通过剔除来自正常人类结肠组织的细胞开发出了一种人类结肠模型，同时该模型保留了大部分的细胞粘附分子，这样研究者就可以将结肠镜检查的病人样本和商品化来源的细胞直接注入结肠组织模型中。

【4】Nature：全球科学家通力合作计划开发1000个新型癌症模型

新闻阅读：Global initiative seeks 1，000 new cancer models

近日，来自全球癌症研究领域的重量级科学家进行了一项国际合作，旨在培养出1000个细胞系来供科学家们进行研究，这一计划刚刚开始。

人类癌症模型研究计划宣布从7月11日开始试点，目标是在3年内完成最初的1000个模型的建立，该研究组的成员包括美国国家癌症研究所（US National Cancer Institute，NCI）、英国伦敦癌症研究中心、维尔康姆基金会桑格研究所及荷兰Hubrecht研究所下属的乌得勒支类器官研究机构。

来自NCI癌症基因组中心的研究人员Louis Staudt表示，初期建立1000个细胞系的目标大约是目前世界范围内收集可获得的癌症细胞模型数量的两倍，但如果这项计划一切顺利的话，该计划将会产生数千个细胞系模型，我们估计研究人员需要大约10000个模型才能够对所有常见癌症的遗传亚型的多样性进行完全分析研究。当然这项研究是否能够不断往前推进，取决于前期研究中细胞系如何变得有价值和且如何容易获取。

【5】PLoS Comput Biol：科学家开发计算模型分析癌细胞代谢 为阻止癌症转移提供靶点

doi：10.1371/journal.pcbi.1004924

近日，来自冰岛大学的研究人员构建了一种计算模型，通过分析乳腺上皮细胞的代谢特点以及信号通路研究癌症转移，该研究或将有助于开发具有细胞特异性的抗癌干预措施。相关研究结果发表在国际学术期刊Plos Computational Biology上。

由于大部分乳腺癌都起源于乳腺上皮细胞，因此为了深入挖掘乳腺癌转移的机制，科学家们构建了一种数学模型，分析乳腺上皮细胞的代谢特点。这种模型专门用于研究上皮间充质转化过程，该过程是癌症发展和转移过程中一个重要事件。

在上皮间充质转化过程中，一些信号通路的改变会影响代谢过程，其中一个关键通路变化就是在哺乳动物细胞中负责调节生长，存活，增殖和分化的EGFR信号途径发生的变化。EGFR信号经常影响肿瘤细胞的代谢速率，控制癌症进展，因此该信号途径发生紊乱是肿瘤转移的一个标志。

【6】Nature：科学家利用CRISPR-Cas9技术成功构建出细胞疾病模型

doi：10.1038/nature17664

为了阐明特殊基因错误如何引发疾病，科学家们需要在细胞中进行实验来研究具体突变对细胞的影响，如今来自洛克菲勒大学（Rockefeller University）和纽约干细胞研究所等机构的研究人员通过研究，利用基于CRISPR的基因编辑技术成功在细胞中重现了疾病发生的过程，相关研究刊登于国际著名杂志Nature上。

研究者Marc Tessier-Lavigne说道，这种新型技术可以帮助科学家们直接精确地将引发疾病发生的基因植入细胞中，从而获取细胞模型来进行更为深入的研究，这就为后期开发一系列人类疾病的新型疗法提供了新的希望，比如治疗阿尔兹海默氏症等。

过去很多年里，科学家们设计了很多种方法来模拟在实验室培养的细胞中模拟疾病的发生过程，当科学家们尽力想让细胞转变成为特殊人类疾病模型时，他们就通过切割基因组中的DNA并且换上替代品来进行研究。随着CRISPR-Cas9系统的发现，科学家们开始利用基于该系统的基因编辑技术来开发出患病的细胞模型。

【7】Cancer Cell：科学家成功构建忠实度更高的乳腺癌PDX模型

doi：10.1016/j.ccell.2016.02.002

近日，来自瑞士EPFL的科学家开发出一种新的乳腺癌动物模型，这种模型能够更加忠实地还原疾病特征。经过检测研究人员认为这是至今为止最具临床可行性的乳腺癌模型。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Cell上。

乳腺癌是最常见的一种可导致死亡的癌症类型，全世界上每八名女性就可能有一人患有乳腺癌。乳腺癌有许多种类型，但是有一种类型占据了所有乳腺肿瘤的几乎四分之三。这类肿瘤带有雌激素受体，并且经常会对激素治疗产生抵抗。尽管这种乳腺癌类型的发病率很高，这些雌激素受体阳性的肿瘤一直很难得到研究，其中一个原因在于我们用于药物检测的动物模型经常与临床不相关。

研究人员表示几乎90%的癌症新药最终都失败了，部分原因在于用于药物检测的动物模型经常不能还原癌症的复杂生物学特征。利用这种不准确的动物模型得到的研究数据经常无法与人类匹配。

【8】PNAS：CRISPR-Cas9系统构建心脏衰竭小鼠模型

doi： 10.1073/pnas.1523918113

突变体小鼠模型为我们研究个别基因对发育、生理以及疾病发生等科学问题提供了极大的便利。然而，传统的小鼠突变体模型构建是一项十分耗时耗力的工程。最近的CRISPR-Cas9系统对于动物体的遗传修饰是一项革命性的突破。

CRISPR系统首先被发现于细菌抗病毒侵染的免疫系统，通过一类sgRNA的介导，核酸内切酶Cas9能够被引导到特定的基因序列区域，Cas9的切割会造成基因的双链断裂，而在基因损伤修复过程中，由于常常会发生错误，有可能会造成碱基的增减突变。额外的碱基增加或减少会使得该基因密码子提前终止，造成蛋白的突变。这一特点使得CRISPR系统能够用于个体水平的基因编辑。更进一步，如果编辑对象是动物的受精卵或早期胚胎干细胞，就能够得到全身性基因敲除的动物。然而，该技术的缺点在于很多基因全身性的敲除都会导致致死的表型。目前利用CRISPR技术对动物进行组织特异性遗传修饰技术还不够成熟。

【9】MCR：科学家开发出针对频繁基因突变引发的癌症的新型分类模型

doi：10.1158/1541-7786.MCR-15-0203

近日，刊登在国际杂志Molecular Cancer Research上的一项研究论文中，来自美国德州大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的科学家通过研究对KRAS引发的癌症进行了清楚的分类，KRAS是一种在癌症中频现突变的基因，该研究或为后期帮助肿瘤学家选择更为有效的专门的癌症疗法提供思路。

尽管KRAS引发的癌症突变长期以来一直是癌症研究领域的重点，但有效的靶向疗法却少之又少；Kenneth Westover博士表示，这项研究工作或许会支持一种观点，即并不是所有的致癌KRAS突变都会引发癌症，而我们开发的模型或许可以帮助对KRAS突变的癌症进行再分类，以便可以根据每一种突变来制定有效的疗法。

从更深层次来讲，本文研究可以帮助理解特定KRAS突变癌症发生的原因，比如包含KRAS G13D突变的癌症等。KRAS是RAS家族的一个主要成员，大约三分之一的人类癌症中，包括高比例的胰腺癌、肺癌、结直肠癌都是由RAS基因突变诱发的，RAS基因突变同样可以使得细胞对某些癌症疗法产生耐受。

【10】Nature：实体瘤3D模型展现癌症“进化之路”

doi：10.1038/nature14971

近日，来自美国的研究人员在著名国际学术期刊nature上发表了一项最新研究进展，他们开发了一种计算机模型能够同时反映实体瘤的3D形状和遗传进化。这一新模型的建立对于解释癌细胞中为什么存在很多遗传突变，驱动性突变如何在整个肿瘤中传播以及肿瘤的药物抗性如何进化等疑难问题具有重要意义。

虽然之前一些研究已经开发出一些模型能够捕捉肿瘤的空间结构，但是这些模型都不能够研究肿瘤细胞的遗传变化。而那些能够对肿瘤进化进行精确描述的模型又不能很好地呈现肿瘤的三维结构。

因此哈佛大学，爱丁堡大学和约翰霍普金斯大学的研究人员共同合作开发了这种能够同时反映肿瘤三维形状和遗传进化的模型。研究人员指出，在此之前，科学家们经常使用非空间模型研究肿瘤进化，但是这些模型都不能描述实体肿瘤的空间特性，而这次开发的计算模型首次将两者结合在了一起。

【11】Cancer Cell：预测肝癌疗法的新型小鼠模型

doi：10.1016/j.ccr.2014.07.001

非酒精性脂肪性肝病(Non Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是一种常见的疾病，其影响着大约30%美国人的健康，这些人群中有很大一部分人患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其往往会引发肝硬化甚至肝癌，近些年来，NASH成为引发肝脏移植的主要原因。

近日，刊登在国际杂志Cancer Cell上的一篇研究论文中，来自加利福尼亚大学的研究人员通过研究开发了一种新型的可以模拟人类非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的老鼠模型，利用这种模型，研究人员就可以研究如何干扰炎性蛋白来抑制NASH及肝癌的发生。

Michael Karin博士说道，这项研究也为利用相关的药物进行人类NASH的临床测试提供了希望；我们通过对小鼠模型进行研究发现，包括可以抑制蛋白质聚集的批准药物在内的化学成分都可以用于抑制由高脂肪饮食引发的NASH。