代谢治疗——老年冠心病治疗的重要途径

     “莫道桑榆晚，为霞尚满天”，这是唐代诗人刘禹锡在诗词中描述老年人积极进取的美好生活场景，高品质的美好生活一直是人类追求的目标。而在冠心病的治疗中，症状控制和患者生活质量的提高同样也是不可或缺的重要环节，对于老年冠心病患者尤为如此！
    资料显示，心绞痛的发生率随着年龄的增加而显著增高：美国65~74岁男性和女性心绞痛发生率分别为28%和14%，而75~84岁老年人群心绞痛发生率迅速增高达36%和20%，即每3~5个老年人即有一位发生心绞痛症状。心绞痛与患者的预后直接相关：2009年欧洲心脏调查显示每年每5例心绞痛患者中即有1例会发生严重心血管事件，且心绞痛的严重程度和死亡率直接相关。
    心肌缺血/心绞痛的药物治疗分为两条途径：一是以β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂和长效硝酸酯为代表的作用于血液动力学途径的药物；二是代谢途径，后者通过提高心肌氧利用率从而提高心肌缺血阈值。在代谢类药物中，目前被中国和欧美指南推荐的药物主要有雷诺嗪（Ranolazine）和曲美他嗪（Trimetazidine，万爽力）。雷诺嗪目前还未在中国上市，本文从老年冠心病的视角对曲美他嗪的作用及其临床疗效做一综述。
代谢治疗：优化老年冠心病治疗的重要途径
    尽管目前有多种抗心绞痛药物，联合治疗是心肌缺血/心绞痛的基本治疗原则。COURAGE研究显示，即使采用PCI联合多种血液动力学药物，仍有约35% 的患者存在心绞痛症状，提示我们单纯从血液动力学角度出发有其局限性，联合使用代谢类治疗药物，可以从多途径优化干预心肌缺血。
    老年冠心病患者冠脉粥样硬化病变往往比较弥漫，能量储备低，多合并高血压、心功能不全、糖尿病、慢性肾病等疾病，使用药物种类较多，药物不良反应及相互作用较常见。曲美他嗪作用途径为优化细胞能量代谢，不仅可与血液动力学药物产生协同作用，且其安全性良好，无血管活性作用及负性肌力、负性传导作用，对老年患者尤为适合。
曲美他嗪的作用机制
    正常情况下，心肌主要通过游离脂肪酸和葡萄糖氧化两条途径产生能量。其中，游离脂肪酸氧化产生心脏所需能量的60%~70%，葡萄糖氧化产能占 30%~40%，而无氧糖酵解仅占1%~3%。葡萄糖有氧氧化是一个更高效的产能途径，即产生同样的ATP，葡萄糖氧化较脂肪酸氧化节约10%~15%的氧，这对于缺血缺氧的心肌而言十分珍贵。心肌缺血时，能量代谢的途径发生改变：1、游离脂肪酸氧化增加，不仅使心肌细胞氧利用率降低，而且心肌细胞内游离脂肪酸降低可进一步导致细胞膜损伤。2、葡萄糖有氧氧化途径受负反馈调节减弱，糖酵解增加，乳酸堆积致细胞pH值降低，细胞内Ca2+超载，破坏细胞稳态。曲美他嗪选择性抑制脂肪酸β氧化过程中的线粒体酶——长链3-酮酰辅酶A-硫解酶（3-KAT），部分抑制脂肪酸β氧化，增强葡萄糖有氧氧化，提高心肌细胞氧利用率和ATP合成，同时显著减轻细胞内酸中毒和Ca2+超载，从而发挥抗缺血和心肌保护作用（图1）。
曲美他嗪治疗老年冠心病的临床研究证据
    曲美他嗪在临床使用已有30年，其不断积累的临床证据已经形成了从抗心绞痛/心肌缺血、改善左心室功能到强化血运重建的心肌保护等一系列“证据链”，曲美他嗪也是目前唯一同时获得中华医学会、美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学学会（ACC）、欧洲心脏学学会（ESC）明确推荐的代谢类抗心肌缺血药物。
抗心肌缺血/心绞痛疗效
    2005年Cochrane中心进行了一项曲美他嗪在稳定性心绞痛人群中随机临床研究的荟萃分析，共入选23项研究，对1378例稳定性心绞痛患者服用曲美他嗪的疗效进行系统评价。结果显示，曲美他嗪无论单独应用还是联合传统抗心绞痛药物，每周心绞痛发作次数及硝酸甘油用量均减少40%（P 均<0.0001），至出现ST段压低1 mm时间显著延长（P=0.0002）。
    多项研究证实，曲美他嗪针对老年冠心病人群的抗心绞痛及抗缺血疗效（表1），尤其与血液动力学药物联用时作用更为明显。PARALLEL研究共入选903 例冠心病患者，β受体阻滞剂治疗但仍有心绞痛发作，随机加用曲美他嗪缓释片或硝酸异山梨酯治疗3个月，曲美他嗪组每周心绞痛发作次数显著低于硝酸异山梨酯组（P<0.0001），在年龄＞60岁的亚组中，曲美他嗪的优势更为明显。
显著改善左心功能
    心功能不全是老年冠心病患者最常见的合并症之一。2011年Heart发表了一项荟萃分析，共纳入17项随机对照研究中的955例心力衰竭患者，结果显示，曲美他嗪使左室射血分数绝对值显著提高7.49%（P<0.01），并降低全因死亡风险达70%（P<0.00001）。4月Clin Cardiol发表的纳入11项研究545例心力衰竭患者的荟萃分析得到了类似的结果。正如作者最后总结，“对于慢性心功能不全，特别是缺血性心功能不全患者，即便已使用标准药物治疗，曲美他嗪仍是优化心功能不全治疗的选择”。
强化血运重建围手术期及术后长期心肌保护
    近年多项研究显示，代谢治疗不仅能够改善老年冠心病患者血运重建围术期心肌损伤，而且能有效降低术后心绞痛再发并促进术后心功能的恢复。Bonello等将266例PCI患者随机分为曲美他嗪组和对照组，术前30分钟应用负荷剂量曲美他嗪，结果显示，术后曲美他嗪组心肌肌钙蛋白I显著低于对照组（P<0.001），提示曲美他嗪可以显著减少围手术期心肌损伤。Ruzyllo等纳入94例PCI术后6个月仍有心绞痛/心肌缺血发作的冠心病患者，在β受体阻滞剂治疗基础上，随机予曲美他嗪或安慰剂治疗3月，结果显示，曲美他嗪组每周心绞痛发作次数显著降低45%（P=0.01）。Labrou Polonski等进行的研究也得到了类似的结果。
安全性是老年冠心病药物选择的重要指标
    一项针对老年人群（≥65岁）的调查发现，每周需要使用5种以上药物的患者比例超过40%，服用10种以上药物超过10%，提示老年冠心病患者，特别是合并肝肾功能不全的患者抗心肌缺血药物的选择须强调药物相互作用及不良反应。曲美他嗪无负性肌力、负性传导作用，亦无血管活性作用，说明书标注的副作用为胃肠道不适和过敏。且研究表明，曲美他嗪在肌酐清除率>15 ml/min的肾功能不全的患者中使用是安全的。安全性是曲美他嗪适于老年冠心病患者的主要原因之一。
小结与展望
    老年冠心病以心肌能量储备低、心绞痛发生率高、合并症多为主要特征。曲美他嗪以其确切的抗心肌缺血疗效、良好的安全性以及长期使用带来的改善左心功能的获益为老年冠心病患者提供了新的选择。
    与此同时，近期相继发表的研究提示，曲美他嗪对外周动脉疾病、视网膜病变、耳鸣、眩晕等疾病均具有一定的疗效，相信随着研究的深入，更多的新型代谢类药物将给人类健康带来更多获益。