JACS：同时传递三种癌症药物的纳米粒子

以纳米粒子的形式传递化疗药物，通过将药物直接靶定于肿瘤，从而可以降低副作用。近年来，科学家们已经研制出可传递一种或两种化疗药物的纳米粒子，但是，要合成能够装载和同步释放多种治疗药物的纳米粒子，仍然是药物传递和合成高分子化学中的一个巨大挑战。

目前，麻省理工学院（MIT）的化学家设计了一种新方法，可制备这样的纳米粒子，使其更容易包含三种或更多不同的药物。这项研究于2014年4月11日发表在《美国化学学会杂志》（Journal of the American Chemical Society），Johnson实验室的博士后Longyan Liao是本文的第一作者，其本科毕业于北京大学，在犹他大学获得博士学位。研究人员指出，他们可以让纳米粒子装载通常用于卵巢癌治疗的三种药物。

MIT化学助理教授、本文资深作者Jeremiah Johnson指出：“我们认为，这是首次使一个纳米粒子携带精确比例的三种药物，并能释放这些药物响应三种不同的触发机制。”

这些粒子可被设计用于携带更多的药物，使研究人员开发出新的治疗方案，更好地杀死癌细胞，同时避免传统化疗的毒副作用。在这项研究中，Johnson和同事们证明，与只携带一种或两种药物的纳米粒子相比，这种三重威胁的纳米粒子能够更有效地杀死卵巢癌细胞，他们已经开始在动物中检测这种粒子的抗肿瘤作用。

最常用于制备药物传递纳米粒子的两种方法是：将小药物分子封装进粒子，或将它们化学连接到粒子上。利用这两种技术，随着每一种新药的增加，组装粒子所需的反应就变得越来越困难。Johnson的新方法，克服了这两种方法的固有局限性。

结合这两种方法——将一种药物封装进粒子，另一种药物附加在粒子表面——已经取得了一些成功，但是仍然还是限于两种药物。

Johnson打算制备一种能克服这些制约的新型粒子，能够装载任何数量的不同药物。他不是先制备粒子然后再附着药物分子，而是制备出已经包含药物的组装模块。这些组装模块可以以一种特定的结构连接在一起，研究人员可以精确地控制模块中所包含每种药物的量。

每个组装模块是由三部分组成：药物分子，能连接到其他模块的一个链接部件和一个聚乙二醇（PEG）链，这有助于保护纳米粒子在体内不被分解。使用Johnson开发的一种方法（称为brush first polymerization），可以将数百个这种模块连接在一起。

Johnson表示：“这是一种新方法，从头开始构建纳米粒子。如果我想要一个粒子携带五种药物，我只需要拿我想要的五个组装模块，将它们组装成一个粒子。原则上来说，你可以添加多少药物是没有限制的，粒子所携带药物的比例，仅仅取决于它们在开始时是如何混合到一起的。”

在这项研究中，研究人员制备出携带顺铂、阿霉素和喜树碱的纳米粒子，这些药物往往单独或联合使用用于治疗卵巢癌。

在与每种药物最大耐受量相匹配的特定比例上，每个粒子携带这三种药物，每种药物都有其自身的释放机制。一旦粒子进入细胞，顺铂就是游离的，因为携带它的模块接触谷胱甘肽（细胞内的一种抗氧化剂）后会分解。当喜树碱遇到称为酯酶的细胞酶时，它也会迅速释放。

第三种药物阿霉素，被设计成只有紫外线照射到粒子时才会被释放。一旦所有三种药物被释放，留下的PEG很容易被生物降解。

马萨诸塞州大学高分子科学和工程学教授Todd Emrick没有参与这项工作，但他指出：“这种方法在相同的平台通过不同的化学反应，是多种药物释放的一种巧妙新突破。”

该研究小组与MIT科赫综合癌症研究所的工程学教授Paula Hammond实验室合作，检测了粒子对实验室中生长的卵巢癌细胞的对抗作用。与携带一种或两种药物的粒子相比，携带三种药物的粒子，能以更高的速度杀死癌细胞。

目前，Johnson实验室正在致力于开发携带四种药物的粒子，研究人员也计划用某些分子来标记粒子，这些分子可让粒子通过与细胞表面的蛋白质相互作用，对抗肿瘤细胞。

Johnson还希望，未来能够可靠地制备大量携带多种药物的纳米粒子，使我们可开展大规模的癌症治疗新药测试。他说：“能够迅速而有效地制备携带不同比例多种药物的粒子，是很重要的，这样你就可以检测它们的活性。我们不能只制备一个粒子，我们需要能够有不同的比例，我们的方法很容易可以做到这一点。”

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