基因疗法提高多巴胺水平，帕金森创新药要来了?

昨天，基因治疗公司Voyager Therapeutics宣布正在进行的针对晚期帕金森病患者的1b期临床试验，在6个月和12个月随访中获得阳性结果。来自该试验的第1组和第2组的中期数据表明，在研新药VY-AADC01良好耐受的；通过精确的MRI引导递送的、剂量递增的该治疗手段增大了壳核（putamen）的覆盖程度、增加了AADC酶活性并且增强了对左旋多巴的反应，最终在临床上有意义地改善了患者运动功能的各种测量参数。这在较高剂量下的第2组中尤其明显。上述这些良好效应在一些患者长达12个月的随访期间得到了维持性改善。

帕金森病是一种慢性神经退行性疾病，在美国约有70万患者，全世界病人约有700万至1000万例。据估计，高达15％的帕金森病患者群体（在美国该数量约为100万）具有左旋多巴难治或无良好控制的运动波动。虽然在大多数患者中帕金森病的根本原因是未知的，但该疾病的运动症状来自产生神经递质多巴胺的中脑神经元的损失。大脑这一特定区域中多巴胺水平的下降导致与帕金森病相关的运动症状，包括震颤、运动缓慢或运动丧失、僵硬和姿势不稳定。该疾病晚期阶段的运动症状包括摔倒、步态僵直、言语和吞咽困难，患者通常需要护理人员的日常协助。

▲帕金森病的运动症状源于缺少神经递质多巴胺（图片来源：MedicalTerms.info）

目前没有有效减缓或逆转帕金森病进展的疗法。左旋多巴仍然是护理治疗的标准，它对症状控制的有益效果已经在40多年前被发现。患者通常在疾病的早期阶段使用口服型左旋多巴可取得良好控制，但随着疾病进展而变得对该治疗方案的反应程度较低。

帕金森病的退行性运动症状主要是由于黑质中多巴胺神经元的死亡。黑质是将左旋多巴转化为多巴胺的中脑区域的一部分，这一转化过程是由芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）催化的单一生化步骤。黑质中的神经元将多巴胺释放到多巴胺受体所在的壳核（putamen）中。在晚期帕金森病中，黑质中的神经元退化并且AADC酶在壳核中显着减少，这便限制了大脑将左旋多巴转化为多巴胺的能力。

VY-AADC01是Voyager的创新型基因治疗载体，主要含有编码AADC酶的基因。它包括了腺相关病毒-2衣壳和巨细胞病毒启动子来驱动AADC基因表达，旨在将AADC基因直接递送到多巴胺受体所处的壳核中，于是绕过黑质神经元，并使壳核的神经元表达AADC酶以有效将左旋多巴转化为多巴胺。因此，VY-AADC01的方法原理具有持续增强左旋多巴向多巴胺的转化潜力，并且可在单次施用后提供运动症状临床意义上的改善。

▲Voyager致力于开发CNS疾病的创新型基因疗法（图片来源：Voyager Therapeutics）

这个1b期、开放标签试验招募了20多名患有晚期帕金森病和致残运动波动的患者，施用了VY-AADC01单次治疗。该试验的主要目的是评估在大脑壳核区域中递升剂量VY-AADC01的安全性和外科覆盖程度，所述壳核区域是帕金森病中与运动功能相关的脑区域。试验的次要目的包括使用[18 F]氟多巴（或18 F-DOPA）标记的正电子发射断层扫描（PET）测量来评估壳核中AADC的表达和活性。此外，通过左旋多巴的受控静脉内输注，可以测量左旋多巴和相关药物的每日需要来确定针对左旋多巴的运动反应变化。其他运动功能评估的次要目标包括统一帕金森病评定量表（UPDRS）和患者完成（Hauser）的日志测量。UPDRS是帕金森病的标准临床评定量表。

▲Voyager的临床开发副总裁Bernard Ravina博士（图片来源：Voyager Therapeutics）

“在第2组中随访12个月时，VY-AADC01治疗促进了无药UPDRS-III指标上14点或44％幅度的改善，用药UPDRS-III指标上有9点或55％的改善，“Voyager Therapeutics的临床开发副总裁Bernard Ravina博士说道 “非常重要的是，这些运动功能的改善在第2组维持了12个月，这是引人注目的发现并且与 VY-AADC01的作用机制相吻合。该试验的剂量递增部分将继续，我们计划在2017年初完成第3组（更高剂量组）入组，报告该队列的6个月数据，以及2017年中期将报告第1组和第2组的长期数据。”

参考资料：
[1] Voyager Therapeutics (VYGR) Soars as Parkinson’s Drug Shines in Early-Stage Trial
[2] Voyager Therapeutics官方网站