Nature Medicine：纤维化病变的治疗策略

在组织受到损伤（比如外伤）的情况下，间质细胞（Mesenchymal）通过分泌胞外基质（extracellular matrix）促进组织修复。这一过程受到TGF-b调节。正常情况下，TGF-b的信号会随着组织的慢慢修复而逐渐下调，最终使间质细胞分泌基质的能力下调到正常水平。而在组织病变的情况下，局部TGF-b的表达量如果始终维持较高的水平，就会不断诱导间质细胞分泌大量的胞外基质，最终造成组织器官的纤维化。临床上纤维化也是组织器官病变的主要形式之一，比如常见的肝硬化，肺纤维化等等。在最新的一项研究中，来自德国Erlangen-Nuremberg大学的Jörg H W Distler研究组发现了一种孤儿核受体- NR4A1在负向调节TGF-B信号传递过程中的作用，相关研究成果发表在最近一期的《Nature Medicine》杂志上。

TGF-b上调NR4A1的表达。首先，作者比较了健康人与患有系统性纤维化（systemic sclerosis）的患者病变样本中的NR4A1表达量的差异。结果显示，患者的样本中NR4A1的表达量要高于正常样本。随后，作者人为地利用TGF-b刺激人皮肤成纤维细胞，结果显示，短时间的TGF-b刺激能够明显上调NR4A1的表达量。另外，组成型过表达TGF-b受体的小鼠平均NR4A1的表达量要高于对照组小鼠。随后，作者利用RNAi的技术证明了TGF-b引起NR4A1的表达是依赖于其经典的信号通路（TGF-b，SMAD,SP-1），免疫共沉淀实验也证实了TGF-b能够促进SMAD3&4与SP1的结合，随后的染色质免疫共沉淀（CHIP）实验证明活化后的SP1结合在NR4A1启动子区域，暗示了这一活化的结果导致了NR4A1的表达。

NR4A1的缺失突变使纤维化症状加重。之后，作者培育了过表达TGFbR，同时缺失NR4A1的小鼠，发现这一类小鼠相比较单突变小鼠以及野生小鼠，其TGF-b靶基因发生了明显的上调，同时其胶原蛋白也有明显的过量分泌。病理学检测发现这一类小鼠产生更为严重的纤维化症状。

NR4A1与SP1特异性结合抑制其转录调控活性。之后，作者通过体外TGF-b刺激NR4A1突变小鼠与野生小鼠的成纤维细胞，发现NR4A1的缺失增强了TGF-b的信号；另外过表达NR4A1能够抑制这一信号。为了研究NR4A1的分子机制，作者通过生化实验发现：在TGF-b的刺激下，NR4A1能够与转录因子SP1结合，同时这一结合能够抑制SMAD3&SMAD4与SP1的正常作用。进一步的生化分析鉴定出了一系列参与到NR4A1反向抑制SP1的过程中的分子伴侣。

纤维化病变进程中c的作用方式。那么在纤维化疾病中，NR4A1的调控方式又是怎样的形式呢？作者发现在体外对正常成纤维细胞进行长期的TGF-b刺激，将会导致NR4A1的快速上调与缓慢下调。这一下调会导致TGF-b的效应不再能得到控制。而这一“脱敏”的分子机制依赖于组蛋白去乙酰化酶的“表观沉默”作用使得NR4A1表达量下降以及AKT调节的磷酸化导致的NR4A1本身失活。

治疗纤维化的药物开发。Csn-B是一类NR4A1的类似物，它可以促进NR4A1的转录以及抑制NR4A1的磷酸化。虽然目前具体的作用机制还不清楚，但是Csn-B被认为是一类有前景的治疗纤维化的候选药物。