汇总！近期帕金森疾病重大研究进展
2017-03-07 MedSci MedSci原创
帕金森病（Parkinson's disease）是一种常见的神经系统退行性疾病，在我国65岁以上人群的患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来沉重的负担。本文小编汇总了近期帕金森疾病重大研究进展，与大家分享。【1】Movement Disorders：帕金森症与肠道微生物之间的关系 最近，研究者们找到额外的证据表明帕金森症与肠道微生物之间的关系。这些发现能够帮
帕金森病（Parkinson's disease）是一种常见的神经系统退行性疾病，在我国65岁以上人群的患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来沉重的负担。本文小编汇总了近期帕金森疾病重大研究进展，与大家分享。
最近，研究者们找到额外的证据表明帕金森症与肠道微生物之间的关系。
这些发现能够帮助我们通过检查肠道微生物的变化预测帕金森症的发病风险，而且能够通过人为调整肠道微生物种群结构起到治疗帕金森症的效果。
研究者们通过分析197名帕金森症患者肠道微生物样本，并且将其与130名健康人的样本进行了比较。结果显示，患者与健康人的微生物不仅存在数量与类型上的显著差别。而且它们在对药物的代谢方面也存在一定区别。我们消化系统中的微生物对于降解外源性物质具有重要的作用，其中不仅包含用于治疗帕金森症的药物，而且包括很多环境中的化学物质，例如杀虫剂与除草剂等。由于农业工作者相比其他人群患帕金森症的风险更高，有可能他们肠道内的微生物已经首当其冲地受到了影响。
"一方面，药物的使用会改变患者体内原有的微生物结构，使得新的一些健康问题的产生；另外一方面，不同的人由于体内微生物结构的不同，他们在对相同药物的代谢上也会出现差异"由于目前还有很多问题不清楚，因此难以确定微生物种群的变化究竟是帕金森症的原因还是结果。不过，这一相关性的阐明能够帮助我们在这一领域的研究更加的深入。相关结果发表在《Movement Disorders》杂志上。
美国约翰霍普金斯大学的科学家报告，利用酵母和人类细胞，他们发现了细胞通过线粒体来清除错误折叠的蛋白质聚集体。这是一个全新的途径，这一发现有助于解释帕金森氏症、阿尔茨海默症等在发育过程中出错的部分原因。研究成果于 3 月 1 日发表在《 Nature 》杂志上。
在细胞中，蛋白质被损坏、发生错误折叠会导致蛋白团块或聚集体的形成，常会导致神经退行性疾病的发生。蛋白聚集已经被认为是由细胞质或细胞核中的蛋白酶体或溶酶体逐渐溶解。
线粒体清理错误折叠的蛋白质
现在，约翰霍普金斯大学的科学家意外地发现，大量的蛋白聚集体在线粒体中被分解。酵母细胞与人体细胞具有许多类似的结构，通过酵母的实验，他们还发现，过多错误折叠的蛋白质会阻塞并损害线粒体。这可能有助于解释为什么蛋白质聚集和线粒体恶化是神经退行性疾病的两个特点。
Rong Li 教授领导了这项研究，她把这一处理系统比喻为食物残渣和垃圾处理剂。垃圾处理机用起来很方便，有助于清除食物残渣；但若是残渣太多，尤其是体积较大的固体状残渣就有可能使垃圾处理机堵塞并发生故障。
研究人员发现蛋白质的聚集促使线粒体小孔形成，其通常导入蛋白质进入到线粒体中。如果这些小孔由于基因突变被破坏，则蛋白聚集体不能被溶解。基于这些结果，研究人员假设：错误折叠蛋白被拉入线粒体中进行清理，就像食物残渣进入垃圾处理机中清理一样。
2017年2月20日，国际期刊《Journal of Alzheimer’s Disease》杂志在线发表了中国科学院昆明动物研究所黄京飞课题组的一篇研究论文，研究揭示帕金森病和阿茨海默病共同的NRF2/MAFF调节机制。黄京飞课题组的博士生王倩、研究生李文兴是本论文的共同第一作者。李功华副研究员和黄京飞研究员是论文的共同通讯作者。
神经退行性疾病是老年人最常见的疾病之一，其中两个典型代表是帕金森病 (Parkinson's disease(PD))和阿尔茨海默综合症(Alzheimer’s disease (AD)。PD和AD分别为两种不同类型的疾病，然而，越来越多的研究发现，PD和AD有许多相似的特征。例如，PD和AD都是与年龄相关的疾病；(2) PD和AD都有5%-10% 常染色体显性遗传；(3) PD和AD都有蛋白质聚合和包涵体形成的异常磷酸化的骨架；(4) PD和AD都显示线粒体功能障碍和氧化应激；(5)一些PD患者后期也患有有痴呆。
为进一步探究PD和AD这些共同的特征背后的分子机理，黄京飞课题组在NCBI-GEO和ArrayExpress数据库中筛选了9组PD相关的人类的基因芯片表达数据集和7组AD相关的数据集进行荟萃分析。分析结果表明PD和AD都在突出囊泡循环(synaptic vesicle cycle)、氨基丁酸能相关的突触(GABAergic synapses)， 吞噬体(phagosomes)， 氧化磷酸化(oxidative phosphorylation )和三羧酸循环(TCA cycle)代谢通路上有损伤，但是AD在每个通路上富集的基因更多。进一步研究发现AD和PD中共有54个相同的差异基因，其中31个下调基因上游序列都含有NRF2结合并调控的抗氧化应激区域(antioxidant response element (ARE))。NRF2是一个转录调控因子，在细胞处于氧化应激状态下，NRF2通过识别并结合到包含ARE序列基因的启动子上，调控这些抗氧化应激的基因表达，保护细胞免受氧化应激损伤。NRF2的转录调控作用与小MAFs的表达量相关，过量表达的小MAFs能够抑制NRF2的转录调控作用。研究发现，在AD和PD中尽管NRF2表达上调，31个包含ARE区域并由NRF2调控的靶基因却是下调的。进一步研究发现MAFF表达量几乎是NRF2的2倍而且MAFF和31个基因呈负相关。因此，结果表明MAFF在PD和AD疾病中与NRF2的转录调控作用失调密切相关。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估帕金森病（PD）患者中阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和包括认知功能障碍在内的非运动症状（NMS）之间的相关性。
研究人员从运动障碍诊所招募原发性PD患者，并进行整夜多导睡眠图检查。OSA被定义为呼吸暂停低通气指数（AHI）≥15/h。PD严重程度采用Hoehn & Yahr（H&Y）分级量表和运动障碍学会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）来进行评估。研究人员采用蒙特利尔认知评估（MoCA）、Epworth嗜睡量表（ESS）、疲劳严重程度量表、冷漠评分量表、Beck抑郁问卷、医院焦虑抑郁量表和PD睡眠量表来评估NMS。
研究人员分析了67例患者（61.2%为男性），平均年龄为64.4岁（SD为9.9）和运动MDS-UPDRS评分为21.9（12.6），所使用左旋多巴等效剂量（LED）为752.4（714.6）mg/天。47例患者发生OSA（61.6%，平均AHI为27.1/h，SD为20.2h），57例患者发生NMS（85%）。ESS和MoCA均与AHI相关（ESSβ=0.0670，P=0.031；MoCAβ=-0.0520，P=0.043，调整年龄、性别、体重指数、LED、和H&Y评分）。ESS与呼吸觉醒（β=0.1015，P=0.011）和间歇性低氧血症（β=0.1470，P=0.006）相关。MoCA呼吸觉醒呈负相关（β=-0.0596，P=0.049），但与间歇低氧血症无关。
由此可见，OSA与PD患者嗜睡和认知功能障碍有关，提示OSA可能是这些NMS的可逆因素。需要进一步的研究来评估OSA治疗可否改善PD患者的嗜睡和认知功能障碍。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在明确血液中神经丝蛋白轻链（NfL）是否与脑脊液中NfL一样具有同样的诊断效能来区分帕金森病（PD）和非典型帕金森障碍（APD），因此可以改善帕金森病的诊断方法。
该研究包含了3个独立的前瞻性队列：伦德伯格队列（n=278）和伦敦队列（n=117），由健康对照者和PD患者、进行性核上性麻痹（PSP）患者、皮质综合征（CBS）患者、多系统萎缩（MSA）患者组成，以及一个早期疾病队列（n=109），其包含了病程≤3年的PD、PSP、MSA或CBS患者。研究人员利用超灵敏的单分子阵列（Simoa）测量血液中的NfL浓度，并进一步评估了区分PD和APD的诊断准确性。
研究人员发现血液和CSF中NfL浓度之间存在很强的相关性（ρ≥0.73-0.84，P≤0.001）。在所有队列中，MSA、PSP和CBS患者（即所有APD组）血液中NfL浓度显著升高，相比于PD患者和健康对照者（P＜0.001）。此外，在伦德伯格队列中，血液中NfL能准确地区分PD和APD（曲线下面积[AUC]为0.91）；在伦敦队列（AUC为0.85）和早期疾病队列（AUC为0.81）中也得到了类似的结果。
由此可见，血液中NfL浓度定量可以用来区分PD和APD。在初级保健和专科诊所中，基于血液的NfL可能因此被列入具有帕金森病症状患者诊断检查。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在明确帕金森病（PD）特异性生化标志物是否可能在全身代谢介质中或脑脊液腔室内被发现，特别是因为这种疾病除了黑质纹状体的多巴胺能神经元进行性丢失外还有全身性表现。
该研究的主要目标是发现与PD进展相关的生物学标志物。研究人员采用超高效液相色谱法与气相色谱串联质谱法进行研究，测定了49例未服药的轻度受影响的PD患者（平均年龄为61.4岁；PD平均病程为11.4个月）血浆和脑脊液中小分子（≤1.5 kDa）成分的浓度。研究人员两次标本收集（基线和最终）时间间隔长达24个月。在这期间，平均统一帕金森病评定量表（UPDRS）2+3部分的得分提高了47%（从28.8分到42.2分）。研究人员对测得的化合物进行了不偏倚的单变量和多变量分析，包括将使用最小绝对的收缩和选择算子（LASSO）选择的变量代入多元线性回归进行数据拟合。
研究人员从血浆中确定了575个和从脑脊液中确定了383个生化指标，LASSO选择的15个基础血浆成分与基线到最终的UPDRS2±3部分的评分变化值呈高度正相关关系（0.87，P=2.2e−16）。三个化合物都含有黄嘌呤结构，4个化合物为中、长链脂肪酸。对于LASSO选择的15个生物学标志物，通路富集软件并没有发现过度重叠的代谢途径。脑脊液中多巴胺代谢产物高香草酸的浓度在基线和最终收集的样本中变化较小，并且与UPDRS2±3部分的评分恶化相关性最小（0.29，P=0.041）。
由此可见，血浆代谢组学分析得到了与PD进展强列相关的预测因子，并且找到了可为PD发病机制提供新认识的生物学标志物。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估了帕金森病患者5年期间轻度认知功能障碍的发生、发展和逆转。
该研究以帕金森患者人群为基础的队列，研究对象分别在研究之初（n=178）、1年（n=175）、3年（n=163）和5年（n=150）接受重复的神经心理测试，主要包括注意力、执行功能、记忆力、视觉空间能力。患者根据公布的标准被分为帕金森病轻度认知功能障碍患者和已诊断的老年痴呆症患者。
在研究之初共有36名患者（20.2%）复合帕金森病轻度认知功能障碍的标准。在研究之初认知功能正常的患者（n=142）中，帕金森病轻度认知功能障碍的累积发生率随访1年后为9.9%，3年后为23.2%，5年后为28.9%。总体而言，在5年的研究期间39.1%的在研究之初已是帕金森病轻度认知功能障碍的患者或期间发生帕金森病轻度认知功能障碍的患者进展为痴呆。帕金森病轻度认知功能障碍持续1年的痴呆转化率为59.1%，而在第一年认知正常的参与者为7.2%（调整后的比值比为16.6，95%可信区间为5.1–54.7，P＜0.001）。在研究结束时27.8%的在研究之初已是帕金森病轻度认知功能障碍的患者和24.2%研究期间发展为帕金森病轻度认知功能障碍的患者恢复正常的认知，但在那些持续帕金森病轻度认知功能障碍的患者中连续随访2次恢复率下降至9.4%。与认知功能正常的患者相比，在随访前3年帕金森病轻度认知功能障碍恢复的患者在随后发生痴呆的风险增加（调整后的比值比为10.7，95%可信区间为1.5–78.5，P=0.019）。
由此可见，早期帕金森病轻度认知功能障碍，无论是持续或恢复到正常的认知，对于帕金森病患者预测老年痴呆症具有预后判断价值。
据科学家报道一种天然化合物能够通过阻断导致帕金森病的分子途径从而抑制毒性物质的产生。这些初步研究结果表明这种叫做角鲨胺的化合物有望得到多种途径开发用于治疗帕金森病。相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。
在这项新研究中，研究人员发现角鲨胺也能够显著抑制α-突触核蛋白形成毒性聚集体的过程，该过程被认为能够引发一系列分子事件最终导致帕金森病的发生。研究人员在细胞和线虫模型上检测了角鲨胺的作用。在正常情况下，α-突触核蛋白能够帮助神经化学信号在神经元之间进行有效传递，但是当这种蛋白发生功能失调开始聚集成块就会形成毒性颗粒损伤脑细胞。研究人员发现角鲨胺能够通过竞争结合突触小泡上的α-突触核蛋白结合位点阻止这种蛋白的异常聚集，借助这种替换方式，角鲨胺可以显著降低毒性颗粒的形成速率。
研究人员还发现角鲨胺能够抑制这些毒性颗粒的毒性作用。他们对线虫进行了基因改造在线虫的肌肉细胞内过表达α-突触核蛋白。随着线虫的发育，α-突触核蛋白形成的聚集体会导致线虫发生瘫痪，而角鲨胺能够阻止瘫痪的发生。
这些结果表明角鲨胺或可用于帕金森病的治疗，至少可以改善帕金森病的症状。不过还需要进一步的研究确定角鲨胺究竟能带来什么样的作用，目前也仍然不清楚角鲨胺能否到达帕金森病发生的主要脑部区域。研究人员计划在美国进行一项利用角鲨胺治疗帕金森病的临床试验。
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